Ma `lumot

13.2: Eukaryotik epigenetik genlarni tartibga solish - biologiya

13.2: Eukaryotik epigenetik genlarni tartibga solish - biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Inson genomida 20000 dan ortiq genlar kodlangan; 23 ta odam xromosomasining har biri minglab genlarni kodlaydi. U, shuningdek, ma'lum bir hujayra turiga kerak bo'lganda, ma'lum segmentlarga kirish uchun tashkil etilgan.

Tashkilotning birinchi darajasi yoki qadoqlanishi - bu giston oqsillari atrofida DNK zanjirlarini o'rash. Xistonlar DNKni oqsillarning DNK hududlariga kirishini nazorat qila oladigan nukleosoma komplekslari deb nomlangan tarkibiy bo'linmalarga to'playdi va buyurtma qiladi (1a -rasm). Elektron mikroskop ostida nukleosomalar hosil qilish uchun DNKning giston oqsillari atrofida aylanishi ipdagi mayda boncuklarga o'xshaydi (1b -rasm). Bu boncuklar (giston oqsillari) ip (DNK) bo'ylab harakatlanishi va molekula tuzilishini o'zgartirishi mumkin.

Agar ma'lum bir genni kodlovchi DNKni RNKga transkripsiyalash kerak bo'lsa, DNKning o'sha atrofini o'rab turgan nukleosomalar DNKni pastga siljitib, o'ziga xos xromosoma hududini ochishi va transkripsiya mashinasi (RNK polimeraza) transkripsiyasini boshlashi mumkin (2 -rasm). Nukleosomalar DNK segmentini ochish uchun xromosoma tuzilishini ochish uchun harakat qilishi mumkin, ammo buni juda nazorat ostida amalga oshiradi.

Amaliy savol

Ayollarda ikkita X xromosomadan biri xromatindagi epigenetik o'zgarishlar tufayli embrion rivojlanish jarayonida inaktivlanadi. Sizningcha, bu o'zgarishlar nukleosoma to'plamiga qanday ta'sir qiladi?

[amaliyot maydoni rows=”2″][/practice-area]
[oshkor-javob q = ”670204 ″] Javobni ko'rsatish [/oshkor qilish-javob]
[hidden-answer a=”670204″]Nukleosomalar bir-biriga zichroq joylashadi.[/hidden-answer]

Giston oqsillari qanday harakatlanishi giston oqsillarida va DNKda joylashgan signallarga bog'liq. Bu signallar giston oqsillari va DNKga qo'shilgan teglar bo'lib, ular gistonlarga xromosoma maydoni ochiq yoki yopiq bo'lishi kerakligini aytadi (3 -rasmda giston oqsillari va DNK modifikatsiyalari tasvirlangan). Bu teglar doimiy emas, lekin kerak bo'lganda qo'shilishi yoki olib tashlanishi mumkin. Ular kimyoviy modifikatsiyalar (fosfat, metil yoki asetil guruhlari) bo'lib, ular oqsildagi o'ziga xos aminokislotalarga yoki DNK nukleotidlariga biriktiriladi. Teglar DNK bazasi ketma -ketligini o'zgartirmaydi, lekin ular DNK giston oqsillari atrofida qanchalik qattiq o'rab olinganligini o'zgartiradi. DNK manfiy zaryadlangan molekuladir; shuning uchun giston zaryadining o'zgarishi DNK molekulasining qanchalik qattiq yaralanganligini o'zgartiradi. O'zgartirilmaganda, giston oqsillari katta musbat zaryadga ega; asetil guruhlari kabi kimyoviy modifikatsiyalarni qo'shganda, zaryad kamroq musbat bo'ladi.

DNK molekulasining o'zi ham o'zgartirilishi mumkin. Bu CpG orollari deb ataladigan juda aniq hududlarda sodir bo'ladi. Bu genlarning targ'ibotchi hududlarida topilgan sitozin va guanin dinukleotid DNK juftlarining (CG) yuqori chastotali cho'zilishi. Ushbu konfiguratsiya mavjud bo'lganda, juftlikning sitozin a'zosi metillangan bo'lishi mumkin (metil guruhi qo'shiladi). Ushbu modifikatsiya DNKning oqsillar bilan o'zaro ta'sirini o'zgartiradi, shu jumladan mintaqaga kirishni boshqaruvchi giston oqsillari. Deatsetillangan gistonli yuqori metillangan (gipermetillangan) DNK hududlari mahkam o'ralgan va transkripsiya bo'yicha faol emas.

Genlarni tartibga solishning bu turi epigenetik regulyatsiya deb ataladi. Epigenetik "genetika atrofida" degan ma'noni anglatadi. Giston oqsillari va DNKda sodir bo'ladigan o'zgarishlar nukleotidlar ketma-ketligini o'zgartirmaydi va doimiy emas. Buning o'rniga, bu o'zgarishlar vaqtinchalik (garchi ular ko'pincha hujayralar bo'linishining bir necha bosqichlarida davom etsa ham) va kerak bo'lganda xromosoma tuzilishini (ochiq yoki yopiq) o'zgartiradi. Giston oqsillari va DNKning joylashuvi va modifikatsiyasiga qarab genni yoqish yoki o'chirish mumkin. Agar gen transkripsiya qilinadigan bo'lsa, giston oqsillari va DNK bu genni kodlovchi xromosoma mintaqasi atrofida o'zgartiriladi. Bu xromosoma mintaqasini ochadi, RNK -polimeraza va transkripsiya omillari deb ataladigan boshqa oqsillarga genning yuqori oqimida joylashgan promotor mintaqaga bog'lanib, transkripsiyani boshlaydi. Agar gen o'chirilgan yoki o'chirilgan bo'lsa, giston oqsillari va DNK xromosomalarning yopiq konfiguratsiyasini bildiruvchi har xil modifikatsiyaga ega. Bu yopiq konfiguratsiyada RNK polimeraza va transkripsiya omillari DNKga kira olmaydi va transkripsiya sodir bo'lmaydi (2 -rasm).

Epigenetik regulyatsiya gen ekspressiyasini qanday boshqarishini tasvirlaydigan ushbu videoni ko'ring.

Interfaol elementlarga havolani ushbu sahifaning pastki qismida topish mumkin.

Xulosa: Eukaryotik epigenetik genlarni tartibga solish

Eukaryotik hujayralarda gen ekspressiyasini nazorat qilishning birinchi bosqichi epigenetik darajada sodir bo'ladi. Genlarni yoqish yoki o'chirish uchun epigenetik mexanizmlar xromosoma mintaqasiga kirishni nazorat qiladi. Bu mexanizmlar DNKning giston oqsillari atrofida qanchalik mahkam o'ralganligini tartibga solish orqali DNKning yadroga qanday joylashishini boshqaradi. Xromosoma mintaqasini ochish yoki yopish uchun hujayraga giston oqsillari yoki DNK signallariga kimyoviy modifikatsiyalarni (yoki bayroqlarni) qo'shish yoki olib tashlash. Shunday qilib, eukaryotik hujayralar transkripsiya omillariga kirish va RNK -polimerazaning transkripsiyani boshlash uchun bog'lanishini nazorat qilish orqali genning ifodalanishini nazorat qila oladi.


13.2: Eukaryotik epigenetik genlarni tartibga solish - Biologiya

Inson genomi 23 juft odam xromosomasining har biri 20 mingdan ortiq genni kodlaydi va minglab genlarni kodlaydi. Yadrodagi DNK aniq o'ralgan, katlanmış va yadroga sig'ishi uchun xromosomalarga siqilgan. U, shuningdek, ma'lum bir hujayra turiga kerak bo'lganda, ma'lum segmentlarga kirish uchun tashkil etilgan.

Tashkilotning birinchi darajasi yoki qadoqlash - bu giston oqsillari atrofida DNK iplarini o'rashdir. Gistonlar DNKni nukleosoma komplekslari deb ataladigan strukturaviy birliklarga to'playdi va tartibga soladi, ular oqsillarning DNK hududlariga kirishini nazorat qila oladi (1a-rasm). Elektron mikroskop ostida nukleosomalar hosil qilish uchun DNKning giston oqsillari atrofida aylanishi ipdagi mayda boncuklarga o'xshaydi (1b -rasm). Ushbu boncuklar (giston oqsillari) ip (DNK) bo'ylab harakatlanishi va molekula tuzilishini o'zgartirishi mumkin.

1-rasm. DNK giston oqsillari atrofida buklanib (a) nukleosoma komplekslarini hosil qiladi. Bu nukleosomalar oqsillarning asosiy DNKga kirishini nazorat qiladi. Elektron mikroskop (b) orqali qaralganda, nukleosomalar ipdagi munchoqlarga o'xshaydi. (kredit "mikrograf": Kris Vudkokning ishini o'zgartirish)

Agar ma'lum bir genni kodlovchi DNKni RNKga transkripsiyalash kerak bo'lsa, DNKning o'sha atrofini o'rab turgan nukleosomalar DNKni pastga siljitib, o'ziga xos xromosoma hududini ochishi va transkripsiya mashinasi (RNK polimeraza) transkripsiyasini boshlashi mumkin (2 -rasm). Nukleosomalar DNK segmentini ochish uchun xromosoma tuzilishini ochish uchun harakat qilishi mumkin, ammo buni juda nazorat ostida amalga oshiradi.

Amaliy savol

Shakl 2. Nukleosomalar DNK bo'ylab siljishi mumkin. Nukleosomalar bir -biriga yaqin joylashganda (tepada), transkripsiya omillari bog'lana olmaydi va gen ifodasi o'chiriladi. Nukleosomalar bir -biridan uzoq masofada joylashgan bo'lsa (pastda), DNK ochiladi. Transkripsiya omillari bog'lanishi mumkin, bu esa gen ekspresiyasini yuzaga keltiradi. Gistonlar va DNKdagi o'zgarishlar nukleosomalar oralig'iga ta'sir qiladi.

Ayollarda ikkita X xromosomadan biri xromatindagi epigenetik o'zgarishlar tufayli embrion rivojlanish jarayonida inaktivlanadi. Sizningcha, bu o'zgarishlar nukleosomalarning qadoqlanishiga qanday ta'sir qiladi?

Genlarni tartibga solishning bu turi epigenetik regulyatsiya deb ataladi. Epigenetik "genetika atrofida" degan ma'noni anglatadi. Giston oqsillari va DNKda sodir bo'ladigan o'zgarishlar nukleotidlar ketma -ketligini o'zgartirmaydi va doimiy emas. Buning o'rniga, bu o'zgarishlar vaqtinchalik bo'ladi (garchi ular ko'pincha hujayra bo'linishining bir necha bosqichlarida davom etsa ham) va kerak bo'lganda xromosoma tuzilishini (ochiq yoki yopiq) o'zgartiradi. Giston oqsillari va DNKning joylashuvi va modifikatsiyasiga qarab genni yoqish yoki o'chirish mumkin.

Epigenetik regulyatsiya gen ekspressiyasini qanday boshqarishini tasvirlaydigan ushbu videoni ko'ring.

Xulosa: Eukaryotik epigenetik genlarni tartibga solish

Eukaryotik hujayralarda gen ekspresiyasini nazorat qilishning birinchi bosqichi epigenetik darajada sodir bo'ladi. Epigenetik mexanizmlar genlarni yoqish yoki o'chirishga imkon berish uchun xromosoma hududiga kirishni nazorat qiladi. Ushbu mexanizmlar DNKning giston oqsillari atrofida qanchalik mahkam o'ralganligini tartibga solish orqali DNKning yadroga qanday joylashishini nazorat qiladi. Xromosoma mintaqasini ochish yoki yopish uchun hujayraga giston oqsillari yoki DNK signallariga kimyoviy modifikatsiyalarni (yoki bayroqlarni) qo'shish yoki olib tashlash. Shunday qilib, eukaryotik hujayralar transkripsiya omillariga kirish va RNK -polimerazaning transkripsiyani boshlash uchun bog'lanishini nazorat qilish orqali genning ifodalanishini nazorat qila oladi.


Bepul javob

Saraton hujayralarida epigenetik o'zgarishlarning o'zgarishi odatda ifodalangan genlarni o'chiradi. Gipotetik tarzda, bu genlarni qayta yoqish uchun qanday qilib bu jarayonni teskari aylantira olasiz?

Siz epigenetik jarayonlarni (histon asetilatsiyalash belgilarini qo'shish yoki DNK metilatsiyasini olib tashlash uchun) teskari ta'sir ko'rsatadigan va ochiq xromosoma konfiguratsiyasini yaratadigan dorilarni yaratishingiz mumkin.

Ilmiy tadqiqot shuni ko'rsatdiki, kalamush onalik xatti-harakati ularning kuchukchalarida stressga ta'sir qiladi. Ehtiyotkor onalar bilan tug'ilgan va o'sgan kalamushlar keyingi hayotda stressga javob beruvchi genlarning kam faollashuvini ko'rsatdi, beparvo onalari bo'lgan kalamushlarda esa xuddi shunday vaziyatda stressga javob genlarining faollashuvi yuqori bo'lgan. Tug'ilganda kuchukchalarni almashtirgan qo'shimcha tadqiqot (ya'ni beparvo onalardan tug'ilgan kalamushlar ehtiyotkor onalar bilan o'sgan va aksincha) ehtiyotkorlik bilan onalikning ijobiy ta'sirini ko'rsatdi. Genetika va/yoki epigenetika ushbu tadqiqot natijalarini qanday izohlaydi?

Tug'ilganda chaqaloqlarni almashtirish, e'tiborli yoki e'tiborsiz onalardan meros bo'lib o'tgan genlar kalamushlarning hayotning keyingi davridagi stressga javoblarini tushuntirmasligini ko'rsatadi. Buning o'rniga, tadqiqotchilar diqqatli onalik miyadagi stress retseptorlari ifodasini boshqaradigan genlarning metilatsiyasiga sabab bo'lganini aniqladilar. Shunday qilib, onaga ehtiyotkorlik bilan g'amxo'rlik qilgan kalamushlar epigenetik o'zgarishlarni ko'rsatdi, bu esa stressga javob beradigan genlarning ifodalanishini chekladi va bu ta'sir ularning umri davomida bardoshli edi.

Ba'zi otoimmün kasalliklar giston deasetilaz 9 (HDAC9, gistonlardan asetil guruhlarini olib tashlaydigan ferment) ning keskin kamayishi bilan ijobiy bog'liqlikni ko'rsatadi. Nima uchun HDAC9 ifodasining kamayishi immunitet hujayralarining noto'g'ri vaqtda yallig'lanish genlarini ishlab chiqarishiga olib keladi?

Giston asetilatsiyasi giston oqsillarining musbat zaryadini kamaytiradi, gistonlarga o'ralgan DNKni bo'shatadi. Bu bo'shashgan DNK keyinchalik ushbu mintaqada joylashgan genlarni ifodalash uchun transkripsiya omillari bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin. Odatda, genga kerak bo'lmaganda, histon deatsetilaza fermentlari asetil guruhlarini gistonlardan olib tashlaydi, shunda DNK mahkam o'raladi va qaytadan unga etib bo'lmaydi. Ammo HDAC9da nuqson bo'lsa, deatsetilatsiya sodir bo'lmasligi mumkin. Immunitet hujayralarida bu infektsiya paytida mavjud bo'lgan yallig'lanish genlari gistonlar atrofida mahkam o'ralmaganligini anglatadi.


CH450 va CH451: Biokimyo - hayotni molekulyar darajada aniqlash

13.1 Prokaryotik genlarni tartibga solish

13.2 Eukaryotik genlarni tartibga solish

13.3 Protein-DNK o'zaro ta'siri

13.4 Epigenetika va avlodlararo meros

13.5 Adabiyotlar

Ko'p hujayrali organizmdagi har bir yadroli hujayra bir xil DNK nusxalarini o'z ichiga oladi. Xuddi shunday, bir xil boshlang'ich koloniyadan emlangan ikkita sof bakteriya madaniyatidagi barcha hujayralar bir xil DNKni o'z ichiga oladi, spontan mutatsiyalar natijasida yuzaga keladigan o'zgarishlar bundan mustasno. Agar ko'p hujayrali organizmning har bir hujayrasi bir xil DNKga ega bo'lsa, unda qanday qilib organizm tanasining turli qismlaridagi hujayralar har xil xususiyatlarga ega? Xuddi shunday, har xil muhit sharoitida ta'sirlangan ikkita sof madaniyatdagi bir xil bakterial hujayralar har xil fenotiplarni namoyon qila oladimi? Ikkala holatda ham har bir genetik jihatdan bir xil hujayra bir xil genlar to'plamini yoqmaydi yoki ifodalamaydi. Ma'lum bir vaqtda hujayradagi oqsillarning faqat bir qismi ifodalanadi.

Genomik DNK ikkalasini ham o'z ichiga oladi strukturaviy genlar, uyali tuzilmalar yoki fermentlar sifatida xizmat qiluvchi mahsulotlarni kodlaydigan va tartibga soluvchi genlar, bu gen ekspresiyasini tartibga soluvchi mahsulotlarni kodlaydi. Genning ifodalanishi yuqori darajada tartibga solinadigan jarayondir. Ko'p hujayrali organizmlarda gen ekspressiyasini tartibga solish hujayraning differentsiatsiyasiga imkon beradi, prokariotlar kabi bir hujayrali organizmlarda, birinchi navbatda, hujayra resurslari hujayraga o'sha paytda kerak bo'lmagan oqsillarni ishlab chiqarish uchun behuda sarflanmasligini ta'minlaydi.

Inson salomatligini tushunish uchun gen ekspresiyasini boshqaruvchi mexanizmlarni aniqlash muhim ahamiyatga ega. Odamlarda bu jarayondagi nosozliklar saraton va boshqa kasalliklarning rivojlanishiga olib keladi. Muayyan yuqumli kasallikni tushunish uchun patogenning gen ifodasi va uning inson xosti o'rtasidagi o'zaro ta'sirni tushunish muhimdir. Genlarni tartibga solish, hujayra ichidagi signallar, hujayra ichidagi signal molekulalari va hujayraning DNKlari o'rtasida ma'lum bir hujayra ichidagi o'zaro ta'sirlarning murakkab tarmog'ini o'z ichiga oladi. Bu o'zaro ta'sirlar sharoitga qarab, ba'zi genlarning ifodalanishiga va boshqalarning bostirilishiga olib keladi.

Prokaryotlar va eukariotlar gen ekspressiyasini tartibga solish mexanizmlarida ba'zi o'xshashliklarga ega, ammo eukariotlarda gen ifodasi transkripsiya va translatsiya jarayonlari o'rtasidagi vaqtinchalik va fazoviy ajralish tufayli murakkabroq. Shunday qilib, ko'p hollarda gen ekspressiyasini tartibga solish prokaryotlarda transkripsiya nazorati orqali amalga oshsa-da, eukaryotlarda gen ekspressiyasini tartibga solish transkripsiya darajasida va post-transkripsiyada (birlamchi transkript tuzilgandan keyin) sodir bo'ladi.

13.1 Prokaryotik genlarni tartibga solish

Bakteriyalar va arxeyalarda tegishli funktsiyalarga ega bo'lgan strukturaviy oqsillar odatda genomda bir blok deb ataladigan blokda kodlanadi. operon va bittaning nazorati ostida birgalikda transkripsiya qilinadi targ'ibotchi, a hosil bo'lishiga olib keladi polikistronik transkript(13.1 -rasm). Shunday qilib, bitta biokimyoviy yo'lda ko'plab bosqichlarni katalizlovchi fermentlarni kodlaydigan barcha strukturaviy genlarning transkripsiyasini tartibga solish bir vaqtning o'zida nazorat qilinishi mumkin, chunki ularning barchasi bir vaqtning o'zida kerak bo'ladi yoki hech kimga kerak bo'lmaydi. Masalan, in E. coliLaktozani energiya manbai sifatida ishlatish uchun zarur bo'lgan fermentlarni kodlaydigan barcha tizimli genlar laktoza ichida yonma -yon kodlangan (yoki lak) bitta promouterning nazorati ostida operon, the lak targ'ibotchi. Paster institutida fransuz olimlari Fransua Yakob (1920–2013) va Jak Monod bakterial genlarning operonlarga bo‘linishini birinchi bo‘lib o‘z tadqiqotlari orqali ko‘rsatdilar. lak ning operoni E. coli. Bu ishi uchun ular 1965 yilda fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofotiga sazovor bo'lishdi.

13.1 -rasm Operonning sxematik tasviri. Prokariotlarda o'zaro bog'liq funktsiyaning strukturaviy genlari ko'pincha genomda birgalikda tashkil qilinadi va bitta promotor nazorati ostida birga transkripsiyalanadi. Operonning tartibga soluvchi hududi promouterni ham, operatorni ham o'z ichiga oladi. Agar repressor operator bilan bog'lansa, u holda tizimli genlar transkripsiya qilinmaydi. Shu bilan bir qatorda, aktivatorlar transkripsiyani kuchaytirib, tartibga soluvchi hudud bilan bog'lanishi mumkin.

Har bir operon o'z transkripsiyasiga ta'sir ko'rsatadigan DNK ketma -ketligini o'z ichiga oladi, ular regulyativ mintaqa deb nomlangan hududda joylashgan. Regulyativ mintaqaga promouter va promouterni o'rab turgan hudud kiradi transkripsiya omillari, tartibga soluvchi genlar tomonidan kodlangan oqsillar bog'lanishi mumkin. ning bog'lanishiga transkripsiya omillari ta'sir qiladi RNK polimeraza targ'ibotchiga va uning rivojlanishiga tizimli genlarni transkripsiya qilishga ruxsat bering. A repressor deb nomlangan tartibga soluvchi mintaqadagi DNK ketma -ketligi bilan bog'lanib, tashqi stimulga javoban genning transkripsiyasini bostiruvchi transkripsiya omilidir. operator, u promotorning RNK polimeraza bilan bog'lanish joyi va birinchi tizimli genning transkripsiya boshlanish joyi o'rtasida joylashgan. Repressor bilan bog'lanish RNK ​​-polimerazani strukturaviy genlarni transkripsiyasini jismonan bloklaydi. Aksincha, bir faollashtiruvchi tashqi stimulga javoban genning transkripsiyasini kuchaytiruvchi transkripsiya omili bo'lib, u RNK polimeraza promotoriga bog'lanishini osonlashtiradi. An qo'zg'atuvchi, tartibga soluvchi molekulalarning uchinchi turi - bu repressor yoki aktivator bilan o'zaro ta'sir o'tkazish orqali transkripsiyani faollashtiradigan yoki bostiradigan kichik molekula.

Prokaryotlarda gen mahsuloti izchil talab qilinadigan va shuning uchun ifodasi tartibga solinmagan operonlarga misollar bor. Bunday operonlar konstitutsiyaviy tarzda ifodalangan, ya'ni ular hujayrani doimiy oraliq darajadagi oqsil mahsulotlari bilan ta'minlash uchun doimiy ravishda transkripsiya qilinadi va tarjima qilinadi. Bunday genlar DNKning replikatsiyasi, ta'mirlanishi va ekspressiyasini o'z ichiga olgan hujayralarni saqlash uchun zarur bo'lgan uy xo'jaligi funktsiyalarida ishtirok etadigan fermentlarni, shuningdek, asosiy metabolizmda ishtirok etadigan fermentlarni kodlaydi. Bundan farqli o'laroq, boshqa prokaryotik operonlar borki, ular faqat kerak bo'lganda ifodalanadi va ularni repressorlar, aktivatorlar va induktorlar boshqaradi.

Prokaryotik operonlar odatda repressorlarni operator hududlariga bog'lash orqali boshqariladi va shu bilan strukturaviy genlarning transkripsiyasini oldini oladi. Bunday operonlar ikkalasi sifatida tasniflanadi repressiv operonlaryoki induktsion operonlar. Triptofan kabi repressiv operonlar (trp) operon, odatda biosintetik yo'l uchun zarur bo'lgan fermentlarni kodlovchi genlarni o'z ichiga oladi. Triptofan kabi yo'l mahsuloti hujayra tomonidan talab qilinar ekan, repressiv operon ifodalanishda davom etadi. Ammo, biosintetik yo'lning mahsuloti hujayrada to'plana boshlagach, hujayraning ko'proq ishlashini davom ettirish zaruratini yo'qotsa, operon ifodasi bostiriladi. Aksincha, induksiyalanuvchi operonlar, kabi lak operon ning E. coli, ko'pincha laktoza kabi ma'lum bir substratning metabolizmasida ishtirok etadigan fermentlarni kodlovchi genlarni o'z ichiga oladi. Ushbu fermentlar faqat ushbu substrat mavjud bo'lganda talab qilinadi, shuning uchun operonlarning ifodasi odatda faqat substrat ishtirokida paydo bo'ladi.

Trp Operon: Qatag'on operon

E. coli bir-birining yonida joylashgan beshta strukturaviy gen tomonidan kodlangan fermentlar yordamida triptofanni sintez qila oladi. trp operon (13.2 -rasm).Ekologik triptofan past bo'lganda, operon yoqiladi. Bu shuni anglatadiki, transkripsiya boshlanadi, genlar ifodalanadi va triptofan sintezlanadi. Ammo, agar atrof-muhitda triptofan mavjud bo'lsa, trp operon o'chirilgan. Transkripsiya sodir bo'lmaydi va triptofan sintez qilinmaydi.

Agar hujayradagi triptofan bo'lmasa, repressor o'z -o'zidan operatorga bog'lanmaydi, operon faol va triptofan sintez qilinadi. Ammo hujayrada triptofan to'planganda, ikkita triptofan molekulasi ular bilan bog'lanadi trp repressor molekulasi, bu uning shaklini o'zgartiradi, bu uning bilan bog'lanishiga imkon beradi trp operator. Bu faol shaklning bog'lanishi trp operatorga repressor RNK -polimerazaning struktur genlarni transkripsiyasini bloklaydi, operon ifodasini to'xtatadi. Shunday qilib, operon tomonidan boshqariladigan biosintetik yo'lning haqiqiy mahsuloti operonning ifodasini tartibga soladi.

13.2-rasm Trp operon. Triptofanni sintez qilish uchun zarur bo'lgan beshta tizimli gen E. coli ichida bir-birining yonida joylashgan trp operon. Triptofan yo'q bo'lganda, repressor oqsili operator bilan bog'lanmaydi va genlar transkripsiya qilinadi. Triptofan ko'p bo'lsa, triptofan repressor oqsilini operator ketma-ketligida bog'laydi. Bu RNK polimerazasining triptofan biosintez genlarini transkripsiyasini jismonan bloklaydi.

Lak operon: induktiv operon

The lak operon bir misoldir induksiyalanuvchi operon bu glyukoza yo'qligida ham faollashishi mumkin. The lak operon uchta tizimli genni kodlaydi. lacZ, lacY, va lacA, atrof-muhitdan disaxarid laktozasini olish va qayta ishlash uchun zarurdir (13.3A-rasm).

13.3 -rasm Operonning biologik faolligi. (A) ning sxematik tasviri lak operon E. coli. Lac operon uchta strukturaviy genga ega: lacZ, lacY va lacA, ular mos ravishda b-galaktosidaza, permeaz va galaktozid atsetiltransferazalarni kodlaydi. Promouter (p) va operator (o) operon ifodasini boshqaruvchi ketma -ketliklar ko'rsatilgan. Yuqoridan lak operon - bu lak repressor geni, lacItomonidan nazorat qilinadi lacI targ'ibotchi (p). (B) Laktoza bo'lmaganda lak operon geni ekspressiyasining lak repressor inhibisyonini ko'rsatadi. The lak repressor operonning operator ketma -ketligi bilan bog'lanadi va promotor bilan bog'langan RNK -polimeraza fermentini oldini oladi. (p) transkripsiyani boshlashdan. (C) Laktoza mavjud bo'lganda, laktozaning bir qismi allolaktozaga aylanadi, bu esa uning faoliyatini bog'laydi va inhibe qiladi. lak repressor. The lak repressor-allolaktoza kompleksi operonning operator mintaqasi bilan bog'lana olmaydi, RNK polimerazasini bo'shatadi va transkripsiyaning boshlanishiga sabab bo'ladi. Ilovaning ifodasi lak operon genlari laktoza parchalanishi va organizmda oziq-ovqat manbai sifatida foydalanish imkonini beradi.

The lacZ gen laktozaning gidrolizlanishi uchun javob beradigan b-galaktosidaza (b-gal) fermentini kodlaydi va oddiy shakar glyukoza va galaktozaga aylantiradi (13.4A-rasm). B-gal fermenti 5-bromo-4-xloro-3-indolil-b-D-galaktopiranozid substratining parchalanishiga ham vositachilik qilishi mumkin (Xgal) (13.4B-rasm). Parchalanish mahsuloti, 5-bromo-4-xloro-3-gidroksiindol – 1, o'z-o'zidan dimerlanib, ko'k-ko'k rangdagi 5,5 va 8242-dibromo-4,4 va#8242-dichloro-indigo mahsulotlarini hosil qiladi. 2. Shunday qilib, Xgal qimmatbaho tadqiqot vositasi bo'lib, nafaqat b-galning fermentativ faolligini o'rganishda, balki b-gal fermentini marker sifatida ishlatadigan, ko'k-oq rangli DNK klonlash tizimining keng qo'llanilishida ham yordam beradi. molekulyar klonlash tajribalari.

Lac operonida yana ikkita gen bor lacZ (13.3A -rasm). The lacY gen laktozaning hujayra ichiga so'rilishini oshiradigan o'tkazuvchanlikni kodlaydi va lacA galaktozid atsetiltransferaza (GAT) fermentini kodlaydi. Laktoza metabolizmi paytida GATning aniq vazifasi to'liq aniqlanmagan, ammo modifikatsiyalangan shakarni tashishda asetillanish muhim rol o'ynaydi.

13.4-rasm Lak operonning ifodasi bilan boshqariladigan reaksiyalar. (A) B-galaktozidaza fermentining ekspressiyasi laktozaning oddiy shakar, glyukoza va galaktozaga bo'linishini ta'minlaydi. E. coli oziq-ovqat manbai sifatida foydalanish. (B) B-galaktosidaza fermenti, shuningdek, mahalliy bo'lmagan 5-bromo-4-xloro-3-indolil-b-D-galaktopiranozid (Xgal) substratining parchalanishiga vositachilik qiladi. Parchalanish mahsuloti (1) 5-bromo-4-xloro-3-gidroksiindol tezda mavimsi rangga aylanadi (2) 5,5 ′-dibromo-4,4 ′-dixloro-indigo uni molekulyar uchun foydali vositaga aylantiradi. biologiya. (C) b-D-1-tiogalaktopiranozid (IPTG) lak operonining mahalliy bo'lmagan induktori bo'lib xizmat qilishi mumkin. U laktoza tuzilishiga taqlid qiladi va Lac Repressor bilan bog'lanadi.

Uchun lak operon ifodalanishi uchun laktoza bo'lishi kerak. Bu hujayra uchun mantiqiydir, chunki agar laktoza bo'lmasa, laktozani qayta ishlash uchun fermentlarni ishlab chiqarish isrofgarchilikka olib keladi.

Laktoza yo'q bo'lganda lacI gen tarkibiy jihatdan ifodalanadi, ifodalanadi lak repressor oqsili (13.3-rasm B). Lak -repressor operatorning mintaqasi bilan bog'lanadi lak operon va RNK polimerazasining strukturaviy genlarni transkripsiyasini jismonan oldini oladi (13.3 -rasm B). Ammo, laktoza mavjud bo'lganda, hujayra ichidagi laktoza allolaktozaga aylanadi. Allolaktoza sifatida xizmat qiladi qo'zg'atuvchi molekulasi bilan bog'lanadi repressor va uning shaklini o'zgartirib, endi u DNK operatoriga bog'lana olmaydi (13.3 -rasm). Laktoza ishtirokida repressorni olib tashlash imkon beradi RNK polimeraza operator mintaqasi bo'ylab harakat qilish va transkripsiya qilishni boshlash lak strukturaviy genlar. Laktozadan tashqari, laboratoriya tajribalari shuni ko'rsatdiki, tabiiy bo'lmagan izopropil b-D-1-tiogalaktopiranozid (IPTG) bilan ham bog'lanishi mumkin lak repressor va ifodasini keltirib chiqaradi lak operon (13.4-rasm C). Xgal singari, bu birikma molekulyar klonlash uchun tadqiqot vositasi sifatida ham ishlatilgan.

Lac Operon: Katabolit faollashtiruvchi oqsil bilan faollashtirish

Bakteriyalar odatda uglerod manbalari sifatida har xil substratlardan foydalanish qobiliyatiga ega. Ammo, odatda, glyukoza boshqa substratlarga qaraganda afzalroq bo'lganligi sababli, bakteriyalarda glyukoza kamayib ketganda muqobil substratlardan foydalanishni ta'minlaydigan mexanizmlar mavjud. Bundan tashqari, bakteriyalarda alternativ substratlardan foydalanish uchun fermentlarni kodlovchi genlar faqat muqobil substrat mavjud bo'lganda ifoda etilishini ta'minlaydigan mexanizmlar mavjud. 1940 -yillarda Jak Monod o'z tadqiqotlari orqali birinchi bo'lib ba'zi substratlarning boshqalardan ustunligini ko'rsatdi. E. coliBir vaqtning o'zida ikki xil substrat mavjud bo'lganda o'sishi. Bunday tadqiqotlar 13.5-rasmda ko'rsatilgandek diauxik o'sish egri chiziqlarini hosil qildi. Glyukoza birinchi navbatda afzal qilingan substratda ishlatilgan bo'lsa -da, E. coli tez o'sadi va laktoza almashinuvi uchun fermentlar yo'q. Biroq, glyukoza darajasi tugagandan so'ng, o'sish sur'atlari sekinlashadi, ikkinchi substrat - laktoza metabolizmi uchun zarur bo'lgan fermentlar ifodasini keltirib chiqaradi. E'tibor bering, laktoza o'sish sur'ati sekinroq, bu o'sish egri chizig'ining pastligi bilan belgilanadi.

13.5 -rasm. Glyukozani ichkariga kiritish E. Coli.Ikki substrat mavjudligida o'stirilganda, E. coli afzal qilingan substratni (bu holda glyukoza) kamayguncha ishlatadi. Keyin, ikkinchi substratning metabolizmi uchun zarur bo'lgan fermentlar ifodalanadi va sekinroq bo'lsa -da, o'sish tiklanadi.

Glyukozadan foydalanishdan boshqa substratga, masalan, laktozaga o'tish qobiliyati ferment deb ataladigan faollikning natijasidir. IIA fermenti (EIIA). Glyukoza darajasi pasayganda, hujayralar katabolizmdan kamroq ATP ishlab chiqaradi va EIIA fosforlanadi. Fosforlangan EIIA adenil siklazasini faollashtiradi, qolgan ATP ning bir qismini aylantiradi. davriy AMP (cAMP), AMP ning tsiklik hosilasi va glyukoza va energiya almashinuvida ishtirok etadigan muhim signal molekulasi E. coli (13.6 -rasm). Natijada, kamerada cAMP darajasi ko'tarila boshlaydi. Bu hujayra uchun umumiy energiya darajasining pastligi va ATP kamayib borayotganining ko'rsatkichidir.

13.6-rasm. ATPni cAMP ga aylantirish. Glyukozaning kamayishi tufayli ATP darajasi pasayganda, qolgan ATPning bir qismi adenilil siklaza tomonidan cAMPga aylanadi. Shunday qilib, cAMP darajasining oshishi glyukoza etishmasligidan dalolat beradi.

The lak Operon, shuningdek, glyukozadan laktoza ishlatishga o'tishda muhim rol o'ynaydi. Agar glyukoza etishmasa, adenilil siklaz faolligining oshishi natijasida hosil bo'lgan CAMP birikadi. katabolit faollashtiruvchi oqsil (CAP), shuningdek, nomi bilan tanilgan cAMP retseptorlari oqsili (CRP). Kompleks promouter mintaqasi bilan bog'lanadi lak operon (13.7-rasm). Ushbu operonlarning tartibga soluvchi hududlarida CAP bilan bog'lanish joyi promotordagi RNK polimeraza bog'lash joyidan yuqorida joylashgan. CAP-cAMP kompleksining ushbu joy bilan bog'lanishi strukturaviy genlarning transkripsiyasini boshlash uchun RNK polimerazasining promotor mintaqaga ulanish qobiliyatini oshiradi. Shunday qilib, vaziyatda lak operon, transkripsiya sodir bo'lishi uchun laktoza mavjud bo'lishi kerak (laktoza repressor oqsilini olib tashlash) va glyukoza miqdori kamayishi kerak (faollashtiruvchi oqsilni bog'lash imkonini beradi). Glyukoza darajasi yuqori bo'lganda, muqobil substratlarning metabolizmi uchun fermentlarni kodlovchi operonlarning katabolit repressiyasi mavjud. Bunday sharoitda CAMP darajasi past bo'lganligi sababli, bu operonlarning transkripsiyasini faollashtirish uchun CAP-cAMP kompleksining etarli miqdori yo'q.

13.7-rasm CAP ning ta'siri Lak Operon. (a) cAMP mavjud bo'lganda, CAP operonlarning promouterlari bilan bog'lanadi, masalan lak operon, bu muqobil substratlardan foydalanish uchun fermentlar uchun genlarni kodlaydi. (b) uchun lak Operonni ifodalash uchun cAMP-CAP orqali faollashtirish, shuningdek operatordan lak repressorini olib tashlash kerak.

Prokariotlarning global javoblari

Prokariotlarda, shuningdek, atrof-muhit signaliga javoban bir vaqtning o'zida ko'plab tegishli operonlarning transkripsiyasini boshqarish qobiliyatiga ega bo'lgan bir nechta yuqori darajadagi gen tartibga solish mavjud. Hammasi bir vaqtning o'zida boshqariladigan operonlar guruhi a deb nomlanadi tartibga soluvchi.

Signallar

Yaqinlashib kelayotgan stressni sezganda, prokaryotlar turli xil ifodasini o'zgartiradi operonlar muvofiqlashtirilgan holda javob berish. Ular buni ishlab chiqarish orqali amalga oshiradilar signalli signallar, bu guanozin pentafosfat (pppGpp) kabi kichik hujayra ichidagi nukleotid hosilalari (13.8 -rasm).

Shakl 13.8 Guanozin pentafosfatning tuzilishi (pppGpp)

Uyg'otkichlar qaysi genlar ifodalanishini o'zgartiradi va o'ziga xos stress-javob genlarining ifodasini rag'batlantiradi. Masalan, pppGpp signalizatsiyasi bakteriyalarga qattiq javob berishda ishtirok etadi, aminokislotalar etishmasligi bilan RNK sintezini inhibe qiladi. Bu tarjimaning pasayishiga olib keladi va shuning uchun mavjud aminokislotalar saqlanib qoladi. Bundan tashqari, pppGpp stress reaktsiyasida ishtirok etadigan boshqa ko'plab genlarni, masalan, aminokislotalarni olish (atrofdagi muhitdan) va biosintez genlarini tartibga soladi.

Stressga javoban gen ekspressiyasini o'zgartirish uchun alarmonlardan foydalanish patogen bakteriyalarda ham muhim ahamiyatga ega. INFEKTSION paytida xost mudofaa mexanizmlari va boshqa og'ir sharoitlarga duch kelganda, virulentlik genlarini kodlaydigan ko'plab operonlar signal signaliga javoban yuqori tartibga solinadi. Ushbu javoblarni bilish ko'plab patogenlarning infektsiya jarayonini to'liq tushunish va bu jarayonga qarshi kurashish uchun davolash usullarini ishlab chiqish uchun kalit hisoblanadi.

Kvorumni aniqlash

Quorum sensing (QS) - bu bakteriyalarning hujayra ichidagi aloqa mexanizmi bo'lib, ular ma'lum bir hujayrali hujayralarning faolligini atrof -muhitga javoban, atsil homoserin laktonlari yoki kichik singling peptidlari kabi tarqaladigan signal molekulalarini ishlab chiqarish va qabul qilish orqali javob beradi (13.9 -rasm). Signal sintazasi, signal qabul qiluvchisi va signal molekulalari asosiy QS sxemasining uchta muhim elementidir (13.9 -rasm). QS maqsadli genlar qatoriga signal ishlab chiqaruvchi oqsillarni kodlovchi genlar ham kiradi. Bu signal molekulalarining hosil bo'lishini modulyatsiya qilish uchun avtoinduksion qayta aloqa zanjirini hosil qiladi. Virulentlik omillarining namoyon bo'lishi, ikkilamchi metabolitlarni ishlab chiqarish, biofilm hosil bo'lishi, harakatchanlik va luminesans kabi bir qator bakterial xatti-harakatlar QS tomonidan tartibga solinadi. Murakkab tartibga solish tarmoqlari orqali bakteriyalar o'zlarining populyatsiyalari soniga ko'ra mos keladigan genlarni ifodalash va muvofiqlashtirilgan tarzda harakat qilish qobiliyatiga ega.

13.9-rasm Kvorumni sezish yo'llariga misollar. (Chap panelda) Oddiy gramm-manfiy kvorumni sezish mexanizmi. LuxI tomonidan sintez qilingan asil homoserin lakton molekulalari bakterial hujayra membranasidan passiv ravishda o'tadi va etarli kontsentratsiyaga erishilganda (bo'ston daraja) hujayra ichidagi LuxR faollashadi, bu keyinchalik maqsadli gen ifodasini muvofiqlashtirilgan tarzda faollashtiradi. E'tibor bering, bitta hujayra soddaligi uchun ko'rsatiladi. Shu bilan birga, atsil homoserin laktonlari odatda bakteriyalar koloniyasi ichidagi umumiy yoki populyatsion reaktsiyaga vositachilik qilish uchun koloniya ichidagi qo'shni hujayralarga tarqaladi va nishonga olinadi. (O'ng panel) Kvorumni sezuvchi peptidlar bakterial ribosomalar tomonidan pro-peptidli oqsillar sifatida sintezlanadi va faol tashish paytida ekskretsiya paytida modifikatsiyaga uchraydi. Kvorumni sezuvchi peptidlar membrana bilan bog'liq retseptorlarni bog'laydi, ular fosfor almashinuvi orqali avtofosforlanadi va hujayra ichidagi javob regulyatorlarini faollashtiradi. Ushbu fosforlangan javob regulyatorlari maqsadli gen ekspressiyasini kuchaytiradi.

Masalan, ba'zi mikrob turlari, masalan Staphylococcus aureuso'z jamiyatini polisaxaridlar, oqsillar, nuklein kislotalari va lipid molekulalarini o'z ichiga olgan gidratlangan hujayradan tashqari polimerik moddalarning o'z-o'zidan ishlab chiqarilgan matritsasi ichiga qamrab olishi mumkin. Ushbu qoplamalar sifatida tanilgan biofilmlar. .Ning shakllanishi biofilm qattiq sirtlarda bir necha bosqichlarni o'z ichiga olgan bosqichma-bosqich jarayon (13.10-rasm). Bu sirtni suvli muhitdan makromolekulalar bilan qoplash orqali boshlanadi, bu mikroorganizmlarning dastlabki teskari yopishishini ta'minlaydi. Keyingi bosqich - sirtga kuchliroq, qaytarilmas birikmalarning shakllanishi, so'ngra mikroorganizmlarning ko'p hujayrali va ko'p qatlamli klasterlarga ko'payishi va to'planishi, ular hujayradan tashqari matritsani faol ravishda hosil qiladi. Voyaga etgan biofilmlardagi ba'zi hujayralar doimiy ravishda ajralib chiqadi va ajralib chiqadi, bu plankton bakteriyalarining uzluksiz manbai bo'lib, keyinchalik tarqalib yangi mikrokoloniyalar hosil qilishi mumkin.

13.10 -rasm Biofilm hosil bo'lishining sxematik chizilgani.

Bioplyonkalar hayotiy yoki nekrotik to'qimalarda, shuningdek implantatsiya qilingan turli xil materiallarning inert yuzalarida rivojlanishi mumkinligi sababli surunkali, shifoxona va tibbiy asboblar bilan bog'liq infektsiyalarning keng tarqalgan sababidir. Bundan tashqari, biofilmlar mikroblarga qarshi yuqori darajadagi qarshilik, tez-tez davolash muvaffaqiyatsizligi, kasallanish va o'limning ortishi bilan bog'liq. Natijada, biofilm infektsiyalari va ular bilan birga keladigan kasalliklar zamonaviy tibbiyot uchun ham, dorixona uchun ham sog'liq uchun jiddiy muammo bo'lib qoldi. Taxminiy hisob-kitoblar shuni ko'rsatadiki, kasalxonalar bilan bog'liq infektsiyalarning 60% dan ortig'i har doim tibbiy asboblar asosida yaratilgan biofilmlar bilan bog'liq bo'lib, natijada har yili milliondan ortiq bemor kasallangan va AQShda kasalxonaga yotqizish xarajatlari yiliga 1 milliard dollardan oshadi. .

Biofilm infektsiyalari bir xil umumiy xususiyatlarga ega: bir yoki bir nechta nuqtalarda sekin rivojlanish, kechiktirilgan klinik ko'rinish, oylar yoki yillar davomiyligi, odatda, o'tkir alangalanish davrlarining o'zgarishi va klinik belgilarning yo'qligi. Garchi ular o'tkir infektsiyalarga qaraganda kamroq tajovuzkor bo'lsa -da, ularni davolash katta darajada qiyin. Yuqorida aytilganlarning asosiy sababi-biofilmlarning mikroblarga qarshi vositalar va dezinfektsiyalovchi vositalarga sezuvchanligi 1000 barobargacha kamayishi, shuningdek, immunitet reaktsiyasiga qarshilik. Shunday qilib, biofilm hosil bo'lishini kamaytirish yoki inhibe qilish usullari juda izlanmoqda. Taklif qilinayotgan biofilmni nazorat qilish usullarining aksariyati quyidagilarga qaratilgan: (i) yopishqoqlikka qarshi materiallarni tanlash va sirtini o'zgartirish orqali biofilm hosil bo'lishining oldini olish va minimallashtirish (ii) debridment texnikasi, shu jumladan ultratovush va jarrohlik muolajalari (III) biofilm QS signalizatsiyasining buzilishi. tizim yoki (iv) elektromagnit maydon, ultratovush to'lqinlari, fotodinamik faollashtirish yoki maxsus dori etkazib berish tizimlari yordamida dori -darmonlarning to'g'ri kirib borishiga va hosil bo'lgan biofilmlarga etkazilishiga erishish.

Muqobil omillar

Bakterial RNK -polimerazaning σ kichik birligi o'ziga xos xususiyatni beradi, shuning uchun qaysi promotorlar transkripsiyalanishi kerak, bu esa o'zgaradi. s omil Bakteriyalar ma'lum bir vaqtda qanday regulonlar transkripsiyalanganligini tez va global o'zgartirishning yana bir usuli hisoblanadi. s omil bakteriya ichidagi ketma-ketlikni taniydi targ'ibotchi, shuning uchun har xil omillarning har biri biroz boshqacha promouterlar ketma -ketligini tan oladi. Shunday qilib, hujayra o'ziga xos atrof -muhit sharoitlarini sezganda, u qaysi omilni o'zgartirishi, eskisini buzish va yangi mahsulotni ekologik sharoitda foydali bo'lgan genlarni kodlovchi operonlarni transkripsiya qilish uchun yangisini ishlab chiqarish orqali javob berishi mumkin. Masalan, avlod bakteriyalarini sporulyatsiya qilishda Bacillus va Clostridium (ko'p patogenlarni o'z ichiga oladi), bir guruh s omillari sporulyatsiyani stimulyatsiya qiluvchi signallarga javoban sporulyatsiya uchun zarur bo'lgan ko'plab genlarning ifodasini nazorat qiladi.

Prokaryotik zayıflama va riboswitchlar

Ko'pgina gen ekspressiyasi prokariotlarda transkripsiya boshlanishi darajasida tartibga solingan bo'lsa-da, transkripsiyaning tugashini va tarjimani bir vaqtning o'zida boshqarish mexanizmlari ham mavjud. Bu mexanizmlar kashf etilgandan buyon ko'plab prokaryotik operonlarning transkripsiyasi va tarjimasining bajarilishini nazorat qilishi ko'rsatildi. Bu mexanizmlar transkripsiya va tarjimani tartibga solish bilan bevosita bog'liqligi uchun ular prokaryotlarga xosdir, chunki bu jarayonlar eukaryotlarda jismonan ajratilgan.

Bunday tartibga solish tizimlaridan biri susaytirish, bu orqali ikkinchi darajali poyasimon tuzilmalar Transkripsiya qilinayotgan mRNKning 5' uchida hosil bo'lgan ushbu mRNK sintezini yakunlash uchun transkripsiya sodir bo'ladimi yoki yo'qmi va bu mRNK tarjima uchun ishlatilishini aniqlang. Yuqorida muhokama qilingan transkripsiya repressiya mexanizmidan tashqari, susayish ham uning ifodasini nazorat qiladi trp operon kirdi E. coli (13.11-rasm). The trp operonni tartibga soluvchi mintaqa etakchi ketma -ketlikni o'z ichiga oladi trpL operator va birinchi tuzilish geni o'rtasida, ular bir -biri bilan har xil kombinatsiyalarda birikishi mumkin bo'lgan to'rtta RNK strelkasiga ega. Terminatorning ildiz halqasi hosil bo'lganda, transkripsiya tugaydi va mRNKdan RNK polimerazasini chiqaradi. Biroq, antiterminatorning ildiz halqasi hosil bo'lganda, bu terminatorning ildiz halqasining shakllanishiga to'sqinlik qiladi, shuning uchun RNK polimeraza strukturaviy genlarni transkripsiya qila oladi.

13.11 -rasm. Transkripsiya va tarjimaning susayishi. Qachon triptofan ko'p bo'lsa, peptidning qisqa lideri kodlangan trpL davom etadi, 3 va 4 -hududlar orasidagi terminator tsikli shakllanadi va transkripsiya tugaydi. Triptofan darajasi tugaganda, qisqa peptidning translyatsiyasi 1-hududda to'xtaydi, bu 2 va 3-hududlarga antiterminator halqa hosil qilish imkonini beradi va RNK polimeraza strukturaviy genlarni transkripsiya qilishi mumkin. trp operon.

Prokaryotlarda transkripsiya va tarjimani bir vaqtda tartibga solishning tegishli mexanizmi - bu riboswitch, ba'zi prokaryotik mRNK molekulalarining 5 'uchida joylashgan, kodlanmagan RNKning kichik bir qismi (13.12 -rasm). Riboswitch mRNK molekulasining ba'zi ikkilamchi tuzilmalarini barqarorlashtirish uchun kichik hujayra ichidagi molekulaga bog'lanishi mumkin. Kichik molekulaning bog'lanishi mRNK sintezi va oqsil sintezining tugashiga ta'sir qilib, qanday ildiz halqali tuzilish shakllanishini aniqlaydi.

13.12 -rasm. Riboswitch shakli va funktsiyasi. Prokaryotik mRNK molekulalarida topilgan riboswitchlar kichik hujayra ichidagi molekulalar bilan bog'lanib, ma'lum RNK tuzilmalarini barqarorlashtiradi, yoki mRNK molekulasining o'zi (chapda) sintezining tugashiga yoki shu mRNK yordamida hosil bo'lgan oqsilga (o'ngda) ta'sir qiladi.

13.2 Eukaryotik genlarni tartibga solish

10-bobdan ko'rinib turibdiki, transkripsiyani boshlash promouter hududida lokalizatsiya qilingan ko'plab transkripsiya omillarini (TF) yig'ishni talab qiladi. Transkripsiya, shuningdek, uzoqdagi DNK joyida bog'langan va promotorda RNK polimerazasini barqarorlashtirish uchun aylanib yuradigan kuchaytirgichlarning uzoqqa cho'zilgan o'zaro ta'siridan ham foydalanishi mumkin. Transkripsiya boshlanishini nazorat qilish TF omilining faollashuviga, DNKning aniqlanish ketma -ketligi bilan bog'lanishiga va xromatinni qayta tuzilishiga bog'liq.

Transkripsiya faktorini (TF) faollashtirish

Ko'p TF hujayralar ichida ifodalanadi va hujayra ichida to'g'ri ekologik stimul mavjud bo'lgunga qadar faol bo'lmagan konformatsiyada saqlanadi. Uyali signalizatsiya yo'llari TF faollashuviga olib keladigan post-translyatsion oqsil modifikatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin yoki mayda molekulalar faollashishga vositachilik qilish uchun oqsil tuzilishini jismoniy bog'lab, allosterik tarzda o'zgartirishi mumkin. Bu erda biz TF faollashuvining ba'zi mexanizmlarini ta'kidlash uchun hujayra sikli signalizatsiya kaskadi va steroid gormonlar retseptorlari yo'llaridan misollardan foydalanamiz. Ushbu bo'limni olib tashlashning asosiy elementi shundaki, transkripsiya faktorining faollashuvi ko'pincha yuqori pleiotropik va ko'p hujayrali ta'sirga ega. Hujayra turiga va atrof-muhit sharoitlariga qarab, quyi oqimdagi maqsadli genlarning turli kombinatsiyalari faollashtirilgan yoki inaktiv bo'lishi mumkin. Ushbu nozikliklar va ularning organizmdagi fiziologik ta'sirini ajratib ko'rsatish doimiy tadqiqotning asosiy maqsadidir.

P53 tomonidan hujayra aylanishini tartibga solish

p53 fanda eng ko'p o'rganilgan oqsillardan biridir. Bugungi kunga kelib PubMed -da p53 yoki TP53 sarlavhasida va/yoki avtoreferatda 68000 dan ortiq maqolalar paydo bo'ldi. Dastlab onkogen sifatida tavsiflangan (oqsilning mutatsiyaga uchragan, funktsional o'zgargan shakli birinchi bo'lib tavsiflanganligi sababli), p53 endi inson saratonida eng ko'p faollashtirilgan o'simta bostiruvchisi sifatida tan olingan. Bu transkripsiya omili bo'lib, u hujayralardagi ko'plab muhim jarayonlarga ta'sir ko'rsatadigan genlar va miRNKlarning ta'sirini nazorat qiladi, shu jumladan proliferatsiya, DNKni tiklash, hujayrali dasturlashtirilgan o'lim (apoptoz), otofagiya, metabolizm va hujayralar migratsiyasi (13.13 -rasm). Ushbu jarayonlarning ko'pchiligi saratondan tashqari, ishemiya, neyrodegenerativ kasalliklar, ildiz hujayralarining yangilanishi, qarish va tug'ilish kabi turli xil inson patologiyalari va sharoitlari uchun juda muhimdir. Shunisi e'tiborga loyiqki, p53 shuningdek, ichki nukleaza faolligidan mitoxondrial Bak (Bcl-2 gomologik antagonisti qotil) va kaspazaga bog'liq bo'lmagan apoptoz faollashuvigacha bo'lgan transkripsiyaviy bo'lmagan funktsiyalarga ega.

Transkripsiya omili sifatida p53 yuzdan ortiq turli genlarning ifodasini qo'zg'atish yoki bostirish orqali turli xil genotoksik haqoratlarga va hujayra stresslariga (masalan, DNKning shikastlanishi yoki onkogen faollashishi) javob beradi. p53 transkripsiya regulyatsiyasi shikastlangan hujayralarni ushlab turishda, ularning tiklanishini va omon qolishini osonlashtirishda yoki DNK tuzatib bo'lmaydigan darajada zararlanganda hujayra o'limini keltirib chiqarishda asosiy rol o'ynaydi. p53, shuningdek, hujayralar doimiy ravishda o'sishning to'xtatilishiga olib kelishi mumkin va u erda majburiydir in vivo bu "qarigan" hujayralar o'simta regressiyasiga olib keladigan immunitet tizimi tomonidan ularning tozalanishini kuchaytiradigan omillarni ajratib olishining dalillari. Ushbu mexanizmlar orqali p53 organizmdagi genomik barqarorlikni saqlashga yordam beradi va uning uzoq vaqtdan beri "genom qo'riqchisi" laqabini oqlaydi. Boshqa p53 gen maqsadlari o'simta hujayralarining angiogenezini, migratsiyasini, metastazini va boshqa muhim jarayonlarni (masalan, metabolik qayta dasturlash) inhibe qilishda ishtirok etadi, bu odatda o'simta shakllanishi va rivojlanishiga yordam beradi.

13.13 -rasm. Uyali stress, quyi oqim maqsadlarining p53 transkripsiya faollashishiga olib keladi. Odatda, p53 darajasi uning asosiy antagonisti Mdm2, E3 ubikuitin ligazasi tomonidan past darajada saqlanadi, bu o'zi p53 transkripsiya nishoni. DNKning shikastlanishi, onkogen faollashuvi va gipoksiya kabi stress signallari translatsiyadan keyingi modifikatsiyani (PTM) va p53 tetramerizatsiyasini keltirib chiqarish orqali p53 barqarorligi va faolligini oshiradi. p53 maqsadli genlarning yuqori oqimidagi o'ziga xos p53 javob elementlari bilan bog'laydigan transkripsiya omili sifatida ishlaydi. p53 o'smaning bostirilishi bilan bog'liq bo'lgan ko'plab muhim hujayrali jarayonlarga ta'sir qiladi, shu jumladan qarilikning induktsiyasi (yashil), apoptoz va DNKni tuzatish, shuningdek metabolizm, qizil rangdagi angiogenez va hujayralar migratsiyasi. Bu funktsiyalar asosan uning maqsadlarini transkripsiyaviy tartibga solish orqali amalga oshiriladi (misollar keltirilgan).

p53 oqsil funktsiyasi oqsil kinazalari, atsetiltransferazalar, metil-transferlar va ubikuitinga o'xshash modifikatsiyali fermentlarni o'z ichiga olgan signalli oqsillar bilan muvofiqlashtirilgan o'zaro ta'sir orqali post-translasyonal tarzda tartibga solinadi (13.14-rasm). Kovalent modifikatsiyaning ko'p joylari p53 ning DNK bilan bog'lanish sohasini o'z ichiga olgan, p53 ning kovalent modifikatsiyasiga vositachilik qiluvchi fermentlarni allosterik tarzda faollashtirishda rol o'ynaydigan, o'z-o'zidan tuzilmagan chiziqli peptidli joylashtirish motiflarida uchraydi. Zarar ko'rmagan hujayralarda p53 oqsilining yarim umri nisbatan qisqa va u MDB2 kabi E3 ubikuitin ligazalari ta'sirida ubikuitin-proteazomga bog'liq yo'l bilan parchalanadi (13.13-rasm). Stressdan so'ng, p53 bir nechta qoldiqlarda fosforlanadi va shu bilan uning faolligini oshirish uchun zarur bo'lgan biokimyoviy funktsiyalarni o'zgartiradi. Post-translyatsion modifikatsiyalar oqsilning tetramer shakllanishini barqarorlashtirishga va oqsilning sitoplazmadan yadroga translokatsiyasini kuchaytirishga yordam beradi. Keyinchalik p53 ning tetramerik shakli DNKga ketma-ketlik bilan bog'lanish va maqsadli ketma-ketlikka qarab transkripsiyani faollashtirish yoki bostirish uchun funktsionaldir. Asetilatsiya kabi ba'zi post-translatsiya modifikatsiyalari DNKga bog'liq bo'lib, xromatinni qayta qurish va p53 maqsadli gen ifodasini faollashtirishda rol o'ynashi mumkin.

13.14-rasm, 53-betdagi post-tarjimaviy modifikatsiya saytlari. Inson p53 ning 393 aminokislotali domen tuzilmasining sxematik tasviri post-translasyonatsion modifikatsiya joylarini, shu jumladan fosforillanish, atsetillanish, ubikuitinatsiya, metilatsiya, neddilatsiya va sumoyilatsiyani ko'rsatadi. Qisqartmalar: N-terminal transaktivatsiya domeni (TAD) prolinga boy domen (PRD) tetramerizatsiya domeni (TET) C-terminal tartibga soluvchi domen (REG) arginin (R) lizin (K) serin (S) treonin (T).

Shuni ta'kidlash kerakki, oqsilning bir pozitsiyada fosforlanish qobiliyatini o'zgartiradigan yagona nuqta mutatsiyalari, odatda, shikastlanish yoki stress hodisasidan keyin oqsilning barqarorlashuvi yoki faollashuvining pasayishini ko'rsatmaydi. Shunday qilib, bir nechta modifikatsiyalar, ehtimol, bu yo'lda ortiqcha bo'lishga imkon beradi va stress hodisasidan keyin oqsilning faollashuvini ta'minlaydi. Bundan tashqari, hujayra ichidagi muhit turli xil p53 fenotiplariga olib kelishi mumkin, masalan, o'sishni to'xtatish va DNKni tiklash jarayonlarini faollashtirish (ya'ni, agar ko'p zarar bo'lmasa) yoki apoptoz yoki dasturlashtirilgan hujayra o'lim yo'llarining faollashishiga olib kelishi mumkin. (ya'ni, ta'mirlash uchun zarar juda katta bo'lsa).

Steroid gormon retseptorlari

Steroid gormon retseptorlari (SHR) ning super oilasiga tegishli yadro retseptorlari (NR),transkripsiya omillarining muhim sinflaridan biri hisoblanadi. NRlar inson rivojlanishi, metabolizm va fiziologiyaning barcha jabhalarida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Ular odatda ligand bilan faollashtirilgan transkripsiya omillari sifatida harakat qilganligi sababli, ular hujayra signalizatsiyasining muhim tarkibiy qismidir. NRlar metazoa nasl-nasabining boshida paydo bo'lgan qadimiy va saqlanib qolgan oilani tashkil qiladi. NR molekulyar evolyutsiyasi genlarning ko'payishi va gen yo'qotishlarining asosiy hodisalari bilan tavsiflanadi. Filogenetik tahlil NR ligand bog'laydigan domenlarning (LBD) 4 ta monofiletik tarmoqqa, steroid gormon retseptorlari klasteriga, qalqonsimon gormonlarga o'xshash retseptorlari klasteriga, retinoid X va steroidogen omillarga o'xshash retseptorlari klasteriga va asabga bo'linishini aniqladi. o'sish omiliga o'xshash/HNF4 retseptorlari klasteri (13.15-rasm).

13.15-rasm Yadro retseptorlarining filogenetik daraxti’ ligand bog'lovchi domen. To'rtta alohida monofil shoxchalar ko'rinadi. Bu monofil tarmoqlar kichik toifalarga bo'linadi. Filogenetik daraxtlar steroid gormoniga o'xshash (yashil rangdagi shoxsimon), retinoid X va steroidogen omillarga o'xshash retseptorlar klasterini (to'q sariq rang), qalqonsimon gormonlarga o'xshash retseptorlari klasterini (ko'k rangda) va asab o'sishini ishonchli tarzda ajratib turadi. faktorga o'xshash/gepatotsit yadroli omil-4 retseptorlari klasteri (filiali sariq rangda).

Bu erda biz steroid gormoniga o'xshash retseptorlari bo'limiga (SHR) e'tibor qaratamiz. SHRlar organlarning rivojlanishi, metabolit gomeostazi va tashqi stimullarga javob berish kabi ko'plab muhim fiziologik jarayonlarda asosiy rol o'ynaydi. Estrogen retseptorlari ikkita asosiy shaklda bo'ladi: ERa va ERb. Ushbu kichik guruhning boshqa a'zolari kortizolni bog'laydigan glyukokortikoid retseptorlari (GR), aldosteronni bog'laydigan mineralokortikoid retseptorlari (MR), progesteron retseptorlari (PR) va dihidrotestosteronni (DHT) bog'laydigan androgen retseptorlarini (AR) o'z ichiga oladi (13.16 -rasm).

Shakl 13.16 Steroid gormonlar retseptorlari oilasining (SHR) umumiy ko'rinishi. A. Steroid gormon retseptorlari (SHR) oilasining filogenetik daraxti evolyutsion o'zaro bog'liqliklarni va turli retseptorlar orasidagi masofani ko'rsatadi. The NucleaRDB da mavjud bo'lgan hizalamalar asosida [Horn va boshq., 2001]. B. Barcha steroid retseptorlari AF-1 transaktivatsiya hududini o'z ichiga olgan o'zgaruvchan N-terminalli domen (A/B), DNK bilan bog'langan domen (DBD), egiluvchan menteşe mintaqasi (D) va C-terminalli Ligand bog'lovchisidan iborat. AF-2 transaktivatsiya hududini o'z ichiga olgan domen (LBD, E). Estrogen retseptorlari a o'ziga xosligi shundaki, u qo'shimcha C terminalli F domenini o'z ichiga oladi. Raqamlar aminokislotalardagi retseptorlarning uzunligini bildiradi.

Steroid gormon retseptorlari oilasi a'zolari bir qator mustaqil funktsional domenlardan tashkil topgan o'xshash modulli arxitekturaga ega (13.16B-rasm). Sink-barmoqlarning o'ziga xos motiflarini o'z ichiga olgan markazda joylashgan DNK bog'lanish sohasi (DBD) eng ko'p saqlanib qolgan. DBD dan keyin moslashuvchan ilgak mintaqasi va retseptorning karboksi-terminal uchida joylashgan o'rtacha darajada saqlanib qolgan ligand bog'lovchi domen (LBD) keladi. Estrogen retseptorlari a o'ziga xosligi shundaki, u qo'shimcha F domenini o'z ichiga oladi, uning aniq vazifasi aniq emas. LBD o'n ikkita a-spiraldan (H1-H12) iborat bo'lib, ular birgalikda kanonik a-spiral sendvichga o'raladi. LBD ligandni bog'lash qobiliyatidan tashqari, AF-2 deb ataladigan kuchli ligandga bog'liq bo'lgan transaktivatsiya sohasi orqali yadroviy translokatsiya, shaperonni bog'lash, retseptorlarni dimerizatsiyasi va yadro regulyatorlarini jalb qilishda ham muhim rol o'ynaydi. Ikkinchi, ligandga bog'liq bo'lmagan, transaktivatsiya domeni AF-1 sifatida belgilangan retseptorning o'zgaruvchan N-terminal qismida joylashgan. Bugungi kunga kelib, to'liq uzunlikdagi SHRning kristalli tuzilishi mavjud emas, lekin ko'pchilik SHRlarning DBD va LBD mintaqalari tuzilmalari mavjud. Bular DNK va ligand bog'lanishining molekulyar jihatlarini tushunishga katta yordam berdi, lekin ma'lum darajada faqat retseptorning bu qismlariga bir tomonlama e'tibor qaratishga olib keldi. Masalan, ko'plab yadro regulyatorlarining o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqotlar hali ham faqat LBD bilan olib borilmoqda, ko'plab tadqiqotlar AF-2 domeni ko'pincha hikoyaning faqat bir qismini aytib berishini ko'rsatdi. Ammo biofizik usullar yordamida o'z muhitida to'liq uzunlikdagi retseptorni o'rganish mumkin (13.16-rasm).

Ko'p SHRlar tegishli steroid bilan bog'lanmaguncha hujayra sitoplazmasida qoladi (13.17 -rasm). Steroidlarni bog'lash SHRlarning dimerizatsiyasini va hujayra yadrosining lokalizatsiyasini keltirib chiqaradi, bu erda SHRlar DNK bilan gormonlarga javob elementlari (HRE) deb nomlanuvchi ketma -ket motiflarda o'zaro ta'sir qiladi (13.17 -rasm, 5 -qadam). Ko'pgina SHRlar, shuningdek, membrana bilan bog'langan retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilishi va gen ifodasini faollashtirishdan tashqari, hujayra signalizatsiya yo'llariga ta'sir qilishi mumkin (13.17-rasm, 6-bosqich).

Shakl 13.17 Ukol gormon retseptorlari (SHR) gormonga bog'liq yadro transkripsiya omillari vazifasini bajaradi. Hujayra ichiga passiv diffuziya bilan kirganda, (H) gormoni retseptorni bog'laydi, keyinchalik issiqlik zarbasi oqsillaridan ajralib chiqadi va yadroga o'tadi. U erda retseptor dimerlanadi, DNKdagi gormonlarga javob beruvchi elementlar yoki HRElar deb ataladigan o'ziga xos ketma-ketliklarni bog'laydi va gen transkripsiyasini osonlashtiradigan bir qator koregulyatorlarni jalb qiladi.

Ukol gormonlari, masalan, estrogenlar, maqsadli hujayralariga qon orqali etib boradilar, ular tashuvchi oqsillar bilan bog'lanadi. Tabiiy ravishda paydo bo'lgan estrogenlar estradiol, estron, estriol va estretrolni o'z ichiga oladi va asosan gidroksil-guruhlarning mavjudligi bo'yicha tuzilishda farqlanadi (13.18-rasm). Estradiol reproduktiv davrda zardobning mutlaq darajasida ham, estrogen faolligi bo'yicha ham asosiy estrogen hisoblanadi. Menopauza davrida estron qonda aylanib yuruvchi estrogen, homiladorlik davrida esa estriol qon zardobida aylanib yuruvchi estrogenning asosiy qismi hisoblanadi. Estetrol (E4) deb ataladigan boshqa turdagi estrogenlar ham asosan homiladorlik davrida ishlab chiqariladi (13.18 -rasm). Estrogenlar ko'plab fiziologik jarayonlarda, jumladan, hayz davri va ko'payishning tartibga solinishi, suyak zichligini saqlash, miya funktsiyasi, xolesterin mobilizatsiyasi, rivojlanish davrida reproduktiv organlarning etukligi va yallig'lanishni nazorat qilishda rol o'ynaydi.

13.18-rasm Tabiiy ravishda yuzaga keladigan estrogenlar.

Lipofil tabiati tufayli, estrogen kabi steroid gormonlar hujayra membranasidan oddiy diffuziya orqali o'tadi deb o'ylashadi, garchi ularni tashuvchi oqsil bilan bog'langan gormonlar endotsitozi bilan ham faol qabul qilish mumkinligi haqida ba'zi dalillar mavjud. Uzoq vaqt davomida ligandning bog'lanishi retseptorni oddiy yoqish / o'chirishga olib kelgan deb taxmin qilingan (13.17-rasm, 1-bosqich). Garchi bu estrogen va progesteron kabi odatiy agonistlar uchun shunday bo'lsa -da, bu dori terapiyasida ishlatiladigan retseptor antagonistlari uchun har doim ham to'g'ri kelavermaydi. Bu antagonistlar ikki xil bo'lib, qisman antagonistlar deb ataladi (estrogen retseptorlari selektiv modulyatorlari uchun SERM deb nomlanuvchi estrogen retseptorlari uchun) va to'liq antagonistlar. Qisman antagonist hujayra turiga qarab SHR agonisti yoki antagonisti vazifasini bajarishi mumkin. Bundan farqli o'laroq, to'liq antagonistlar (selektiv estrogen retseptorlari regulyatorlari uchun SERD deb nomlanuvchi ER uchun) retseptorni degradatsiyaga yo'naltirish orqali, har doim hujayra turiga bog'liq bo'lmagan retseptorni inhibe qiladi. Har qanday turdagi antagonistlarning bog'lanishi LBD tarkibida katta konformatsion o'zgarishlarga olib keladi va shu paytgacha birlashtirilmagan retseptorni ochilish va yig'ilishdan himoya qilgan issiqlik zarbasi oqsillaridan ajralib chiqadi (13.17 -qadam 2 -rasm).

Transkripsiya omili (TF) tan olinishi va DNK bilan bog'lanishi

TF o'z maqsadli DNK saytiga transkripsiya mashinasini qiziqtiradigan genning promotor -provintsiyasiga jalb qilish yoki blokirovka qilish uchun bog'lab, gen ekspressiyasini boshqaradi. Ularning vazifasi maqsadli saytni tez va tanlab topish qobiliyatiga bog'liq. Tirik hujayralarda TFlar nM kontsentratsiyasida bo'ladi va maqsadli joyni o'xshashlik bilan bog'laydi, lekin ular har qanday DNK ketma -ketligini bog'laydi (o'ziga xos bo'lmagan bog'lanish), natijada millionlab past yaqinlik (ya'ni, & gt10-6 M) raqobatlashadigan joylar paydo bo'ladi. Nonspesifik bog'lanish maqsadli saytni uchta asosiy mexanizm yordamida qidirishni osonlashtiradi (13.19 -rasm). Asosiy ssenariylardan biri "siljish" mexanizmini o'z ichiga oladi, bunda oqsil DNK bo'ylab siljish orqali (birinchi o'lchovli (1D) siljish deb ataladi) o'ziga xos bo'lmagan joyidan haqiqiy maqsadli joyiga o'tadi (13.19-rasm). ). TF kontrastlarni fosfat omurgasidan siljitishni va siljitishni boshlaganda, xuddi shu miqdordagi aksionlar oqsil qoldirgan joy bilan bog'lanadi. Siljish tezligi, shuningdek, oqsilning gidrodinamik radiusiga bog'liq bo'lib, sekin siljishga moyil bo'lgan katta oqsillar uchun DNK umurtqa pog'onasida kerakli aylanish harakati katta bo'ladi. Ikkinchi stsenariy "sakrash" mexanizmi bo'lib, unda TF o'zining asl joyidan ajralib, keyinchalik yangi saytga ulanishi orqali 3D kosmosda bir saytdan ikkinchisiga o'tishi mumkin. Bu bir xil zanjirda sodir bo'lishi mumkin va qayta assotsiatsiya avvalgi dissotsiatsiyalangan joyga ulashgan joyda sodir bo'ladi. Uchinchi qidiruv mexanizmi "segmentlararo uzatish" deb ta'riflanadi. Bu stsenariyda, oqsil DNK hosil qilgan oraliq "halqa" orqali ikki sayt o'rtasida harakat qiladi va keyinchalik ikki xil DNK joyiga bog'lanadi. Bu mexanizm ikkita DNK bilan bog'lanish joyi bo'lgan TFlarga nisbatan qo'llaniladi. Vaqti-vaqti bilan ikkita DNK bog'laydigan joyi bo'lgan oqsillar DNK zanjiri ichida bir-biridan uzoqda joylashgan ikkita joyga bog'lab qo'yishi mumkin. Bunday TFlar DNKdan ajralmasdan yaqin aloqa nuqtasi bo'ylab o'tadi.

13.19-rasm Protein-DNKni aniqlash mexanizmlari. Asosiy uchta protein-DNKni aniqlash mexanizmlari ko'rsatilgan.Transkripsiya koeffitsienti (pushti halqa) DNK bo'ylab siljish orqali bir joydan ikkinchisiga o'tganda va DNKdan ajralmasdan bir juft juftdan ikkinchisiga o'tkazilganda, bu mexanizm sirg'aluvchi (tepa) deyiladi. Hopping transkripsiya omili DNKda bir saytdan ajralib, boshqa sayt (markaz) bilan qayta bog'lanish orqali harakat qilganda sodir bo'ladi. Seksiyalararo uzatish DNKning egilishi yoki DNK halqasining hosil bo'lishi orqali transkripsiya faktorining uzatilish mexanizmini tavsiflaydi, natijada oqsil ikki tomonga vaqtincha bog'lanib, keyinchalik joyidan boshqasiga (pastda) o'tadi.

Har bir eukaryotik TF genom bo'ylab tarqalgan o'nlab va yuzlab genlarni boshqaradi va har bir genni ifoda etishda transkripsiya kompleksini hosil qilish uchun bir vaqtning o'zida o'z saytlari bilan bog'laydigan turli xil TFlar kerak bo'ladi, bu ehtimollik nuqtai nazaridan juda kam uchraydigan hodisa. Natijada, in vivo Eukaryotik TF larning joylashish sxemalari ular tomonidan bashorat qilinganidan ancha murakkab in vitro saytga xos bog'lovchi profillar va gen ekspresiyasining haqiqiy darajalari bilan qattiq bog'liq emas. Qiziqarli xususiyat - genom tahlili, eukaryotik genlar yonida joylashgan hududlarda potentsial TF ulanish joylarining to'planishi. Degeneratsiyani tanib olish joylarining bunday klasterlari transkripsiyani nazorat qilish uchun kalit hisoblanadi va shuning uchun odatda genlarni tartibga soluvchi hududlar (RR) sifatida tasniflanadi. Masalan, ning yaqinligi Drosofila Maqsadli genlarning RRlariga o'ralgan TF bunday hududlarda mavjud bo'lgan degenerativ konsensus takrorlarining uzoq traktlari bilan kuchli kuchayadi.

Xiston modifikatsiyasi va xromatinni qayta tuzish

Transkripsiyani tartibga solish xromatin tuzilishini dinamik ravishda o'zgartirishni o'z ichiga oladi. Eslatib o'tamiz, eukaryotik DNK H2A, H2B, H3 va H4 yadro gistonlarining dimerlaridan tashkil topgan giston oktamerlari bilan murakkablashadi. 147 bp DNK har bir oktamer atrofida 1,65 marta o'ralgan bo'lib, xromatinning asosiy qadoqlash birligi bo'lgan nukleosomalarni hosil qiladi. O'zgaruvchan uzunlikdagi bog'lovchi DNK orqali "ipdagi boncuklar" bilan bog'langan nukleosomalar 11 nm chiziqli tuzilishni hosil qiladi. Bog'lovchi giston H1 yadro giston oktamerining yuqori qismida joylashgan bo'lib, DNKni transkripsiyaviy faol bo'lmagan 30 nm tolalarga yuqori darajada tashkillashtirilgan siqishni ta'minlaydi.

Xromatinning transkripsiyani tartibga solishdagi rolini tushunish uchun nukleosomalarning qayerda joylashishini va qanday joylashishga erishilishini bilish muhimdir. Asosan, transkripsiya paytida xromatin tuzilishini o'zgartiradigan to'rtta faoliyat guruhi mavjud: (1) giston modifikatsiyasi, (2) gistonlarning evakuatsiya qilinishi va joylashishi, (3) xromatinning qayta tuzilishi va (4) giston variantlarining almashinuvi. Giston modifikatorlari giston dumlariga post-translyatsiya, kovalent modifikatsiyani kiritadi va shu bilan DNK va gistonlar o'rtasidagi aloqani o'zgartiradi. Ushbu o'zgartirishlar tartibga soluvchi omillarga kirishni tartibga soladi. Giston chaperonlari gistonlarni olib tashlash va joylashtirishga yordam beradi. Xromatinni qayta tuzish omillarining uchinchi klassi ATPga bog'liq bo'lgan xromatinni qayta tuzuvchilar hisoblanadi. Ushbu ko'p bo'linmali komplekslar turli xil xromatinlarni qayta qurish tadbirlari, jumladan nukleosomalarning siljishi, nukleosomalarning siljishi va giston variantlarini kiritish va almashish uchun ATP gidrolizidan energiyadan foydalanadi.

Giston oqsillarining translatsiyadan keyingi modifikatsiyalari (PTM) xromatin arxitekturasini boshqaradigan asosiy mexanizmdir. 20 dan ortiq turli xil gistonli PTMlar tasvirlangan, ular orasida lizin qoldiqlarini atsetillanish va metillanish eng ko'p uchraydi. Xistonli PTMlarni xromatinga yotqizish va ulardan olib tashlash mumkin, bu turli xil fermentlar tomonidan, giston PTM "yozuvchilari" va "o'chiruvchilari" deb nomlanadi. Giston PTMlari ikkita asosiy mexanizm orqali tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi. Birinchidan, histon PTMlari turli yadro oqsillari - giston PTM "o'quvchilari" uchun ulanish joylari bo'lib xizmat qiladi, ular modifikatsiyalangan giston qoldiqlarini o'zlarining modifikatsiyalari bilan bog'laydigan domenlari orqali taniydilar. Bu oqsillarni o'ziga xos genomik lokuslarga jalb qilish xromatinning asosiy jarayonlarini, masalan transkripsiya regulyatsiyasi va DNK shikastlanishini tiklashga yordam beradi. Ikkinchidan, ba'zi gistonli PTMlar, masalan, atsetillanish, xromatinning yuqori darajali tuzilishiga va siqilishiga bevosita ta'sir qiladi, shu bilan xromatinning oqsil mashinalari, masalan transkriptiion bilan shug'ullanishini nazorat qiladi. Xromatin bir -birining o'rnida ikkita asosiy davlatdan birini qabul qilishi mumkin. Bu davlatlar heteroxromatin va evromatin. Geterokromatin ixcham shakl bo'lib, u turli xil oqsillarni, masalan, transkripsiya mexanizmlarini bog'lashga chidamli. Farqli o'laroq, evromatin modifikatsiyalar va transkripsiya jarayonlari uchun ochiq bo'lgan kromatinning bo'shashgan shaklidir (13.20-rasm). Giston metilatsiyasi heterokromatinning shakllanishiga yordam beradi, giston asetilatsiyasi esa evromatinni rag'batlantiradi.

13.20 -rasm. Xromatinni qayta tuzishga nisbatan giston metilatsiyasi va asetilatsiyasining sxematik chizilgani. Giston yadroli oqsillarning dumlariga metil guruhlarining qo'shilishi giston metilatsiyasiga olib keladi, bu esa o'z navbatida "heterokromatin" deb nomlangan kondensatsiyalangan xromatin holatining qabul qilinishiga olib keladi. Geteroxromatin transkripsiya mashinasini DNK bilan bog'lanishini bloklaydi va natijada transkripsion repressiyaga olib keladi. Gistonlarning N-terminal dumlaridagi lizin qoldiqlariga asetil guruhlarining qo'shilishi giston asetilatsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa "evromatin" deb nomlangan xromatinning bo'shashgan holatini qabul qilishga olib keladi. Bu holatda transkripsiya omillari va boshqa oqsillar DNK bilan bog'lanishi mumkin. majburiy saytlar va faol transkripsiya bilan davom eting.

Xromatinni qayta qurish, shuningdek, ATPga bog'liq bo'lgan jarayon bo'lishi mumkin va giston dimerining chiqarilishi, to'liq nukleosomaning chiqarilishi, nukleosomaning siljishi va giston variantlari almashinuvini o'z ichiga oladi (13.21-rasm). ATP ga bog'liq bo'lgan xromatinni qayta qurish komplekslari nukleosoma yadrolari va atrofdagi DNK bilan bog'lanadi va A TP gidrolizidan olingan energiyadan foydalanib, DNK-giston o'zaro ta'sirini buzadi, nukleosomalarni siljitadi yoki chiqaradi, nukleosoma tuzilmalarini o'zgartiradi va transkripsiya omillarining kirishini modulyatsiya qiladi. DNK (13.21 -rasm). Gen ekspresiyasini modulyatsiya qilishdan tashqari, ba'zi komplekslar nukleosomalar chiqariladigan joylarda transkripsiyadan so'ng, DNKni o'rash, replikatsiya va DNKni tuzatishdan so'ng, nukleosomalarni yig'ish va tartibga solishda ishtirok etadi.

Shakl 13.21 ATPga bog'liq bo'lgan xromatinni qayta qurish komplekslarining funktsiyalariga umumiy nuqtai. (a) ISWI va CHD komplekslarining bir qismi nukleosomalarni yig'ish, pishib etish va oraliqda ishtirok etadi. (b) SWI/SNF komplekslari, birinchi navbatda, giston dimerini chiqarib yuborish, nukleosomalarni chiqarib yuborish va nukleosomalarni siljish orqali qayta joylashtirish, shu bilan xromatinga kirishni modulyatsiya qilish bilan shug'ullanadi. (c) INO80 komplekslari giston almashinuvida ishtirok etadi. Shuni ta'kidlash kerakki, komplekslar boshqa xromatinlarni qayta ishlash funktsiyalari bilan shug'ullanishi mumkin.

Xromatinni tartibga solishning yana bir darajasi kanonik gistonlarning o'ziga xos giston variantlari bilan dinamik almashinuvi orqali amalga oshiriladi. Giston variantlari kanonik gistonlarning allel bo'lmagan izoformlari bo'lib, ular birlamchi ketma-ketligi va funktsional xususiyatlari bilan farq qiladi. Misol uchun, H3.3 giston varianti yoshi bilan sichqonchaning turli somatik to'qimalarida asta-sekin to'planib borishi aniqlangan, buning natijasida kanonik H3.1/2izo-shakllar 18 oylik yoshda deyarli to'liq almashtiriladi. Sichqonlarda H3.3 ni yo'q qilish o'lik va mevali pashshada, Drosofila, bepushtlikka olib keladi. Nematod ichida, C. elegans, H3.3 ning yo'qolishi hayvon tanasi ichida tuxum chiqishini o'z ichiga olgan muhim ‘bagging’ fenotipini ko'rsatadi. Bundan tashqari, insulin signalizatsiyasi etishmovchiligi bo'lgan organizmlarda H3.3 ning yo'qolishi hayotning qisqarishiga olib keldi (garchi bu fenotip yovvoyi turdagi insulin signalizatsiya yo'li bo'lgan hayvonlarda kuzatilmasa ham) (13.22-rasm). H3.3, shuningdek, odamlarning yoshiga mos keladi va uning to'planishi ko'pincha o'simta hujayralarida bo'lmaydi. Umuman olganda, giston variantini almashtirish post -translyatsion modifikatsiyaning o'zgarishi bilan bog'liq (metilatsiya kabi) va umumiy xromosoma tuzilishiga ko'p ta'sir ko'rsatadi.

Shakl 13.22 H3.3 gistonli variantining ta'siri C. elegans Hayot davomiyligi. H3.3 ifodasi vaqt o'tishi bilan ortadi C. elegans ularning normal hayoti davomida. Inulin/IGF-1 signalizatsiyasi buzilgan organizmlarda H3.3 germline etishmovchiligi hayot davomiyligining sezilarli darajada qisqarishiga olib keldi.

13.3 Protein-DNK o'zaro ta'siri

Proteinlar DNKni tanib olish uchun DNKni bog'laydigan tizimli motiflarning keng assortimentidan foydalanadilar, masalan, homeodomain (HD), spiral-burilish spirali (HTH) va yuqori harakatchan guruhli quti (HMG). HTH - eng keng tarqalgan bog'lovchi motif va uni bir nechta repressor va aktivator oqsillarida uchratish mumkin (13.23 -rasm). Tarkibiy xilma-xilligiga qaramay, bu domenlar turli funktsiyalarda ishtirok etadi, ular orasida substratning o'zaro ta'siri vositachilari, DNKni boshqarish uchun fermentlar va transkripsiya regulyatorlari vazifasini bajaradi. Maxsus va o'ziga xos bo'lmagan o'zaro ta'sirlarni engillashtirish uchun bir nechta oqsillar DNK bilan bog'lanish sohasidan tashqarida ham egiluvchan segmentlarni o'z ichiga oladi. Masalan, ko'plab HD oqsillari DNK bilan o'zaro ta'sir qilish uchun N-terminalli qo'llar va bog'lovchi hududdan foydalanadi. DNK elementlari entsiklopediyasi (ENCODE) ma'lumotlariga ko'ra, TFlarning taxminiy bog'lanish motivlarining taxminan 99,8% genomdagi tegishli TFlar bilan bog'lanmagan. Shunday qilib, TF uchun bitta bog'lovchi motivning mavjudligi TF bilan bog'lash uchun etarli emasligi aniq.

Shakl 13.23 Transkripsiya faktorini bog'lovchi domenlarning vakillik ko'rsatkichlari. Rasmda har xil turdagi TF domenlarining kristalli tuzilmalari ko'rsatilgan (3l1p, 4m9e, 5d5v, 1lbg, 1gt0 va 1nkp). Tuzilmalar Protein ma'lumotlar bankidan (PDB) olingan va kimera yordamida qayta chizilgan. Tegishli domenlar va muhim hududlar belgilandi. HTH spiral-burilish-spiral domenini anglatadi. bHLH asosiy spiral-loop-spiral motivini anglatadi. HD va HMG mos ravishda homeodomain va yuqori harakatchanlik guruhi qutilari domenini anglatadi.

Ko'pgina qidiruv mexanizmlari, TFlarning bog'lanish joylarini qanday topishini aniqlashga harakat qiladilar, ular yalang'och DNK-oqsil komplekslari bilan chegaralanadi, ular hujayraning haqiqiy olomon muhitini aks ettirmaydi. Yalang'och DNK va transkripsiya omillari bilan olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'plab DNKni bog'laydigan oqsillar 1D diffuziya orqali uzoq masofani bosib o'tadi. Biroq, eukaryotlarni qidirish jarayoni oqsil harakatchanligiga to'sqinlik qilish qobiliyatiga ega bo'lgan xromatin ishtirokida sodir bo'lishi kerak. Bunday holda, oqsil DNKdan ajralib chiqishi, diffuziya holatining 3D rejimiga kirishi va maqsadli saytni qidirish jarayonini davom ettirishi kerak.

Slaydlar va segmentlararo uzatish mexanizmlari misolida tushuntirilishi mumkin lak repressor. The lak repressor DNK bilan bog'lanishi uchun 4 ta bir xil monomerlarni (dimerlarning dimeri) o'z ichiga oladi. Bu dimerlarning bog'lanish ketma-ketligi nosimmetrik yoki psevdosimmetrik bo'lib, har bir yarmi bir xil monomerlar bilan aniqlanadi. ning HTH domeni lak repressor-bu DNKning maqsadli joyi bilan o'zaro ta'sirini osonlashtiradigan DNK-bog'lovchi domen (13.24-rasm). DNK molekulasi bo'ylab tezkor qidirish (sirg'alish) va uzoq DNK ketma -ketliklari o'rtasida segmentlararo o'tish natijasida laktoza repressori maqsadli joylarini diffuziya chegarasidan tezroq topadi. Uchta a-spiral bilan tavsiflangan HTH oqsil domenining 1-46 qoldiqlari orasidagi bo'lim o'ziga xos va o'ziga xos bo'lmagan bog'lanish orqali o'zining ikkilamchi tuzilishini saqlab qoladi (13.24-rasm). Qachon repressor o'ziga xos bo'lmagan saytga bog'langan bo'lsa, HTH domeni DNKning orqa miya qismi bilan o'zaro ta'sir qiladi va uning spiral mintaqasi bilan o'zaro ta'sirini katta yivning yonma-yonligida saqlaydi. Ushbu tartibga solish tanib olish spiralining DNK asoslari qirralari bilan o'zaro ta'sirini osonlashtiradi, bu esa repressorga yurish yoki DNKda o'ziga xos joyni qidirish imkonini beradi. DNK-bog'lovchi domenning C-terminal qoldiqlari, qoldiqlar 47-62, ilgak mintaqasini hosil qiladi va odatda nospetsifik tanib olish vaqtida tartibsiz bo'ladi, ammo aniq joyni aniqlashda 50-58 qoldiqlari a-spiral konfiguratsiyasiga ega bo'ladi (menteşe). spiral) (13.24-rasm). Nostandart menteşe mintaqasi va HTH domenining egiluvchanligi oqsilning DNK bo'ylab erkin harakatlanishini maqsadli joyini qidirishga imkon beradi. Maxsus biriktiruvchi komplekslarda, har bir monomerning menteşe spirali bog'lanish joyining nosimmetrik markazida joylashgan bo'lib, shu orqali menteşe spirallarining bir -biri bilan o'zaro ta'sirlashishiga olib keladi (segmentlararo uzatish) yaxshi barqarorlikni ta'minlaydi. Bundan tashqari, DNK o'ziga xos bog'lanish joyining nosimmetrik markazida egiladi (37 ° burchak) va shu bilan monomer-monomer o'zaro ta'sirini qo'llab-quvvatlaydi (13.24-rasm).

13.24 -rasm. Lac repressorining spiral-burilish-spirali motifi. Lak repressori DNK bilan aniq bog'lanmagan, bu unga DNK juft spirali bo'ylab lak operatorlari ketma-ketligiga qadar tez siljish imkonini beradi. DNKni bog'laydigan domenda spiral-burilish spirali (HTH) motifi ishlatiladi. Alfa spirallari , Aylanadi ). O'ziga xos bo'lmagan bog'lanish vaqtida menteşe hududi tartibsizdir. The DNK qo'sh spiral Lac Repressor maxsus bo'lmagan holda bog'langanida, modelda to'g'ri tasvirlangan. Maxsus operator ketma-ketligini tanib, o'ziga xos bo'lmagan bog'lanish o'ziga xos bog'lanishga aylanadi. Ushbu konvertatsiya jarayonida menteşe hududi tartibsiz halqalardan o'zgaradi Alpha Helices , ular DNKning kichik truba bilan bog'lanadi. Quyida tushuntirilganidek, bu bog'lanish a bukilgan (“bent”) DNK juft spirali moslashuv.

Spiral-burilish-spiral tuzilishidan tashqari, sink barmoq motifi ham juda keng tarqalgan, ayniqsa eukaryotik TFlarda (13.25-rasm). Sink barmoqlarini o'z ichiga olgan oqsillar (sink barmoq oqsillari) bir necha xil strukturaviy oilalarga tasniflanadi. Boshqa aniq aniqlangan ikkinchi darajali tuzilmalardan farqli o'laroq, yunon tugmachalari yoki b soch qisqichlari, har birining uch o'lchovli arxitekturasi bo'lgan sink barmoqlarining bir qancha turlari mavjud. Barmoqlarning ma'lum bir oqsil sinfi bu uch o'lchovli tuzilish bilan belgilanadi, lekin uni oqsilning asosiy tuzilishi yoki sink ionini muvofiqlashtiruvchi ligandlarning o'ziga xosligi asosida ham aniqlash mumkin. Biroq, bu oqsillarning xilma-xilligiga qaramay, ularning aksariyati odatda DNK, RNK, oqsillar yoki boshqa kichik, foydali molekulalarni bog'laydigan o'zaro ta'sir modullari sifatida ishlaydi va tuzilishdagi o'zgarishlar birinchi navbatda ma'lum bir oqsilning bog'lanish o'ziga xosligini o'zgartirishga xizmat qiladi. . Sink barmoq motifining eng keng tarqalgan turi Zn (II) ionini muvofiqlashtiruvchi ikkita Cys va uning ikkita qoldig'idan (CCHH) foydalanadi, bunda bu gidrofob qoldiqlari bo'lgan, gidrofobik yadro hosil qilish uchun javob beradigan, sinkning qo'shimcha stabilizatsiyasini ta'minlaydigan bfa qatlamini qabul qiladi. barmoq domeni (13.25-rasm).

13.25 -rasm CCHH sink barmoqlarining ketma-ketligi va vakillik tuzilishi. (a) Turli organizmlarning TFIIIA-ga o'xshash sink barmoq domenlarini tekislash. Yashil rang ko'pchilik CCHH sink barmoqlarida (L17, F11 va L2) hidrofobik yadro hosil bo'lishi uchun mas'ul bo'lgan qoldiqlarni bildiradi. Sariq va ko'k navbati bilan muvofiqlashtiruvchi Cys va uning qoldiqlarini ko'rsatadi. (b) 478-sonli sink barmoq oqsilidan 15-ZF ning 3D NMR tuzilishi [PDB: 2YRH].

Umuman olganda, sink barmoq naqshlari, hatto bir sinf vakillari (masalan, ba'zilari DNKni, boshqalari oqsilni bog'laydi) o'rtasida ham bog'lanish rejimlarida sezilarli darajada ko'p qirrali bo'lib, ular ixtisoslashgan funktsiyalarga ega bo'lgan barqaror iskala ekanligini ko'rsatadi. Misol uchun, sink barmoqlarini o'z ichiga olgan oqsillar gen transkripsiyasi, translatsiyasi, mRNK savdosi, sitoskeletonni tashkil qilish, epiteliya rivojlanishi, hujayra yopishishi, oqsillarni katlama, xromatinni qayta qurish va sinkni sezish kabi funktsiyalarni bajaradi. Sinkni bog'laydigan motiflar barqaror tuzilmalar bo'lib, ular nishonni bog'lashda kamdan-kam konformatsion o'zgarishlarga uchraydi.

Biz bu erda batafsil ko'rib chiqadigan oxirgi bog'lovchi domen-bu Leytsin fermuarli oqsillarda topilgan spiral-halqa-spiral domenlar. Xususan, bZIPlar (Asosiy mintaqaviy leysin fermuarlar) eukaryotik transkripsiya omillari sinfidir. BZIP domeni uzunligi 60 dan 80 gacha bo'lgan aminokislotalardan iborat bo'lib, DNK bilan bog'langan asosiy mintaqa va diversifikatsiyalangan leytsin fermuarining dimerizatsiyalashgan mintaqasi bilan ajralib turadi. Ikkala mintaqa a-spiral tuzilmalarni hosil qiladi, ular bir-biriga pastadirli hudud orqali bog'langan. Bu oqsilning har bir monomeri ichida yadroli spiral-halqa-spiral (HLH) tuzilishini hosil qiladi. Keyin ikkita monomer leytsin fermuar birikmasining birikishi orqali birlashib, geterodimerik oqsil tuzilishini hosil qiladi. Olingan geterodimer asosiy a-spirallar orqali DNK bilan ketma-ketlik bilan bog'lanishi mumkin (13.26-rasm).

Xususan, lizinlar va argininlar kabi asosiy qoldiqlar DNKning asosiy yivida oʻzaro taʼsirlashib, ketma-ketlikka xos oʻzaro taʼsirlarni hosil qiladi (13.26-rasm). Ko'pgina bZIP oqsillari ACGT motivlari uchun yuqori bog'lanishni ko'rsatadi. BZIP heterodimerlari turli xil eukaryotlarda mavjud va ular evolyutsiyasi murakkabligi yuqori bo'lgan organizmlarda ko'proq uchraydi.

Shakl 13.26 bZIP oilasidan Leytsin fermuarining transkripsiya omillari. Heterodimerik bZIP protienining monomer bo'linmalari spiral-halqa-spiral (HLH) yadroli tuzilmasini o'z ichiga oladi, bu erda bitta spiral boshqa monomer bilan leytsin fermuarini hosil qiladi va har bir monomerning asosiy spirallari maqsadli DNKning asosiy truba bilan o'zaro ta'sir qiladi. Vintlar bir -biriga moslashuvchan pastadir bilan tutashtiriladi. (Bir monomer ko'k rangda, bitta monomer yashil rangda ko'rsatilgan).

13.4 Epigenetika va avlodlararo meros

Ko'p hujayrali organizmning barcha somatik hujayralari bir xil genomga ega bo'lsa ham, har xil turdagi hujayralar turli xil transkriptomlarga (barcha ifodalangan RNK molekulalarining to'plami), turli proteomalarga (barcha oqsillar to'plami) va shuning uchun har xil funktsiyalarga ega. Embrion rivojlanish jarayonida hujayralar differentsiatsiyasi transkripsiya omillarini belgilovchi hujayra nasl-nasabi ta'sirida o'ziga xos genlar to'plamini faollashtirish va repressiya qilishni talab qiladi. Hujayra chizig'ida genlarning faollik holatlari ko'pincha hujayra bo'linishining bir necha bosqichlarida saqlanadi ("hujayra xotirasi" yoki "uyali meros" deb nomlangan hodisa). Taxminan 30 yil oldin epigenetikani qayta kashf qilganidan beri (dastlab 1940-yillarning boshlarida Konrad Xol Uoddington tomonidan taklif qilingan), uyali meros genlarning regulyativ teskari aloqalari, xromatin modifikatsiyalari (DNK metilatsiyasi va giston modifikatsiyalari) hamda uzoq umr ko'rish bilan bog'liq. kodlanmaydigan RNK molekulalari, ular birgalikda deyiladi "Epigenom". Xromatinning turli xil modifikatsiyalari orasida, DNK metilatsiyasi va polikom-vositachiligidagi sukunat, ehtimol, eng barqaror va genomlarni o'ziga xos ketma-ketlikning transkripsiyasini, ularning ifodalanishi uchun zarur bo'lgan barcha omillar mavjud bo'lganda ham, o'chirishga qodir.

Transgeneratsion epigenetik merosni aniqlash

Epigenomning metastabilligi, dastlab Uoddington tomonidan taklif qilinganidek, rivojlanishning ham plastik, ham kanalizatsiya ekanligini tushuntiradi. Garchi epigenetika faqat xromatinning uyali merosxo'rligi va genlarni ifoda etish holatlari bilan shug'ullansa -da, epigenetik xususiyatlar ham o't pufagi orqali o'tishi va keyingi avlodlarda saqlanib qolishi mumkinligi taklif qilingan. Ga keng tarqalgan qiziqish "Transgenerativ epigenetik meros" epigenetik mexanizmlar olingan xususiyatlarning merosxo'rligiga asos bo'lishi mumkin degan umid bilan oziqlanadi. Ha, Lamark hech qachon o'lmagan va tez-tez boshini ko'taradi, bu safar epigenetika yordamida.

Tana yoki miya funktsiyalari bilan bog'liq bo'lgan xususiyatlar hujayraning epigenomasida yozilishi mumkin bo'lsa -da, ularni osonlik bilan avloddan avlodga o'tkazish mumkin emas. Buning sodir bo'lishi uchun bu epigenetik o'zgarishlar sut emizuvchilarda somatik hujayralardan Veysman to'sig'i deb ataladigan germ hujayralarida ham namoyon bo'lishi kerak. Bundan tashqari, xromatin jinsiy hujayralar differentsiatsiyasi paytida, shuningdek, urug'lantirilgandan keyin totipotent hujayralar rivojlanishi jarayonida qayta shakllanadi, garchi ba'zi lokuslar germline chizig'ida epigenetik qayta dasturlashdan qochib ketgan bo'lsa ham. Ko'rinib turibdiki, uzoq umr ko'radigan RNK molekulalariga bu to'siqlar kamroq ta'sir qiladi va shuning uchun mexanizmlar ko'p jihatdan hal qilinmagan bo'lsa-da, epigenetik ma'lumotlarni avlodlarga etkazish ehtimoli ko'proq.

Genlararo epigenetik merosxo'rlik uchun dalillar

So'nggi 10 yil ichida sichqonlar va kalamushlarda atrof -muhit yoki metabolik omillarga nasllararo javoblar to'g'risida ko'plab hisobotlar chop etildi. Faktorlar orasida endokrin buzilishlar, yuqori yog'li dieta, semizlik, diabet, to'yib ovqatlanmaslik, shuningdek travma kiradi. Ushbu tadqiqotlar DNK metilatsiyasini, sperma RNKini yoki ikkalasini ham o'rganib chiqdi. Masalan, erkak sichqonlar streptozototsin bilan davolash orqali prediabetik holatga keltirilsa, bu ularning sperma tarkibidagi DNK metilatsiyasiga, shuningdek, hosil bo'lgan F1 va F2 pankreatik orollariga ta'sir qiladi. Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, erta hayotdagi travmatik stress nasldagi xulq-atvor va metabolik jarayonlarni o'zgartirdi va shikastlangan erkaklardan sperma RNKlarini urug'langan yovvoyi turdagi oositlarga yuborish natijasida paydo bo'lgan nasldagi o'zgarishlarni takrorladi.

Odamlarda epidemiologik tadqiqotlar bobo va buvilarning oziq -ovqat bilan ta'minlanishini nevaralarning sog'lig'i bilan bog'lagan. DNK metilatsiyasi va polimorfizm tahliliga asoslangan bilvosita tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Prader -Villi sindromining vaqti -vaqti bilan bosib chiqarish nuqsonlari erkakning urug 'chizig'i orqali onaning metilasyon izining merosxo'rligi bilan bog'liq. Ushbu inson kogortalarining o'ziga xosligi tufayli bu topilmalar hali ham mustaqil takrorlanishni kutmoqda. Nodir kasalliklarga chalingan oilalarda DNK metilatsiyasining g'ayritabiiy shakllarini ajratish holatlarining aksariyati genetik variantga bog'liq. Shunday qilib, bunday tabiatdagi tadqiqotlar kuzatilgan fenotiplarning omili sifatida an'anaviy genetik merosxo'rlik ta'sirini istisno qilishi muhimdir.

Faqat genetik meros nima uchun biz ota -onamizga o'xshaganimizni to'liq tushuntirib bera olmaydi. Genlardan tashqari, biz ota -onamizdan oldingi avlodlar tomonidan qurilgan muhit va madaniyatni meros qilib oldik (13.27 -rasm). Atrof -muhitning o'ziga xos shakli - bu onamizning bachadonidir, biz unga hayotimizning 9 oyi davomida duch kelganmiz. Onalik muhiti salomatligimizga uzoq muddatli ta'sir ko'rsatishi mumkin. Masalan, Gollandiyadagi ochlik qishida, og'ir ovqatlanish homilador ayollarga, ularning tug'ilmagan avlodlariga va naslning homila jinsiy hujayralariga ta'sir ko'rsatdi. F1 kattalarida kuzatilgan yurak-qon tomir va metabolik kasalliklarning ko'payishi epigenetik ma'lumotlarning onaning jinsiy liniyasi orqali uzatilishi bilan bog'liq emas, balki bachadonda ta'sir qilishning bevosita oqibati, "homilalik dasturlash" yoki homila jinsiy hujayralari deb ataladigan hodisa. va F2 avlodlari ta'sirlanadi - "avlodlararo meros".

13.27 -rasm. Transgenerativ meros tizimlari. a Nasl ota -onasidan genlarni (qora), atrof -muhitni (yashil) va madaniyatni (ko'k) meros qilib oladi. Genlar va atrof -muhit epigenom (magenta) va fenotip 22 ga ta'sir qiladi. Madaniyat fenotipga ham ta'sir qiladi, ammo hozirgi vaqtda madaniyatning epigenomga to'g'ridan-to'g'ri ta'siri haqida hech qanday dalil yo'q (singan ko'k chiziqlar). Bu munozarali masala, epigenetik ma'lumotlar germline (singan qizil chiziqlar) orqali qanchalik meros bo'lib o'tadi. G genetik variant, E epigenetik variant. b Epimutatsiya (bu misolda B genining targ'ibotchisi metilatsiyasi va sukunati) ko'pincha bu erda ko'rsatilgandek yoki antisensiv yo'nalishdagi mutatsiyaga uchragan qo'shni genning noto'g'ri o'qilgan transkripsiyasidan kelib chiqadi. Oilaning bir necha avlodlarida bunday ikkilamchi epimutatsiyaning mavjudligi transgenerativ epigenetik merosni taqlid qiladi, garchi u aslida genetik merosni ifodalaydi. Qora strelka, transkripsiyaning qora vertikal chizig‘i, transkripsiyani tugatish signali buzilgan strelka, o‘qish transkripsiyasi


Eukaryotik diversifikatsiya paytida epigenetika va transkripsiyani tartibga solish: TFIID dastani

TFIID bazal transkripsiya omili RNK polimeraza II ga bog'liq bo'lgan transkripsiya uchun markaziy hisoblanadi. Inson TFIID kromatin o'quvchi va DNKni bog'lovchi domenlar va oqsil o'zaro ta'sir sirtlari bilan ta'minlangan. TFIID TATA-bog'lovchi oqsil (TBP) bilan bog'liq bo'lgan o'n to'rtta bo'linma holokompleksga yig'iladi, ular bo'linmalarni Spt-Ada-Gcn5-asetiltransferaza (SAGA) koaktivatori bilan bo'lishadi. Bu erda biz TFIIDning strukturaviy va funktsional evolyutsiyasini va uning SAGAdan farqini muhokama qilamiz. Bizning ortologik daraxt va domen tahlillari epigenetik o'quvchilarning dinamik yutuqlari va yo'qotishlarini, TAF1 va TAF4 ning o'simliklarga xos funktsiyalarini, TAF2da HEAT2 kabi takrorlanishini va eng muhimi, TFIID va SAGA ning LECAdan oldingi kelib chiqishini ko'rsatadi. TFIID evolyutsiyasi eukaryotik avloddagi transkripsiya majmualaridagi dinamik plastiklikni misol qilib keltiradi.

Kalit so'zlar: SAGA TFIID bazal transkripsiyasi filogenetik tahlillari.

© 2019 Antonova va boshqalar. Cold Spring Harbor laboratoriya matbuoti tomonidan nashr etilgan.

Raqamlar

Odamlar orasidagi strukturaviy farq (h) ...

Inson (h) va xamirturush (y) TFIID va SAGA komplekslari o'rtasidagi strukturaviy o'zgarish. Ulashildi…

TAF1 ning taxmin qilingan evolyutsion tarixi ...

TAF1 va TAF2 ning evolyutsion tarixi. ( A ) TAF1 nusxasi ...

TAF3 ning taxminiy evolyutsion tarixi,…

TAF3, TAF8 va SPT7 evolyutsion tarixi. ( A ) TAF3 paydo bo'ladi ...

Qarindoshlarning evolyutsion tarixi ...

Nisbatan o'zgarmas TFIID subbirliklarining evolyutsion tarixi. ( A ) TAF5 nusxasi ...

TAF4/Ada1 ning taxmin qilingan evolyutsion tarixi ...

TAF4/Ada1 va TAF12 HF sherigining taxmin qilingan evolyutsion tarixi. ( A )…

TAF11/TAF13/SPT3 ning taxmin qilingan evolyutsion tarixi.…

TAF11/TAF13/SPT3 ning taxminiy evolyutsion tarixi. ( A ) SPT3 - bu ota -bobolar oqsilidir ...

TFIID va SAGA evolyutsion tafovut modeli LECAdan zamburug'li va metazoyangacha ...


Genom tashkiloti va saraton kasalligida perisentromerik DNKning epigenomik o'zgarishlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir

Eukaryotik genom biologiyasida uch o'lchovli (3D) yadro ichidagi genomik tashkilot juda murakkab va bu tashkilot gen ifodasini boshqaradimi yoki yo'qmi, yaxshi tushunilmagan. Yadro laminasi (NL) - bu ichki yadro membranasining qoplamida joylashgan oqsillarning filamentli to'ri bo'lib, genomni tashkil qilish uchun biriktiruvchi platforma bo'lib xizmat qiladi. Lamina bilan bog'langan domenlar (LADs) deb ataladigan katta xromatin domenlari yadro periferiyasidagi genlarni o'chirishda katta rol o'ynaydi. NL va genomning o'zaro ta'siri dinamik va stoxastikdir. Bundan tashqari, ko'plab genlar rivojlanish jarayonida yoki saraton kabi kasalliklarda ma'lum genlarni faollashtirish va/yoki boshqalarni jim qilish uchun o'z pozitsiyalarini o'zgartiradilar. Perikentromerik heteroxromatin (PCH) asosan yadro periferiyasida joylashgan genom ichidagi jim hududda joylashgan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, PCHda joylashgan bir nechta genlar saraton kasalligida noto'g'ri ifodalangan. Qiziqarli savol shundaki, perisentromerik mintaqada lokalizatsiya qilinganiga qaramay, bu genlar qanday qilib perisentromerik repressiyani engishga muvaffaq bo'lishadi. Epigenetik mexanizmlar perisentromerik mintaqaning ifodasini nazorat qilsa-da, genomning tashkil etilishi va genom-yadro lamina o'zaro ta'siri haqidagi so'nggi tadqiqotlar epigenomik qayta qurish va saraton kasalligida genomik tashkilot o'rtasidagi murakkab va muvofiqlashtirilgan o'zaro bog'liqlik orqali peritsentromerik genlarni tartibga solishning yangi jihatini yoritib berdi.

Kalit so'zlar: Saraton epigenetikasi Gen tartibga solish Genom tashkiloti Heterokromatin LADs Pericentromere.

Mualliflik huquqi © 2021 Genetika va rivojlanish biologiyasi instituti, Xitoy Fanlar akademiyasi va Xitoy Genetika jamiyati. Elsevier Ltd tomonidan nashr etilgan. Barcha huquqlar himoyalangan.


V. Terapiya uchun potentsial yangi maqsadlar

Osteosarkoma va metastaz tezligi yuqori bo'lgan boshqa qattiq o'smalarda bemorning natijasini eng ko'p yaxshilaydigan terapevtik maqsadlar metastatik progressiyani aniqlagan va shuning uchun o'lchanadigan birlamchi o'smalarda katta faollikka ega bo'lmasligi mumkin. Bundan tashqari, osteosarkoma lezyonlari boy suyak stromasi bilan bog'liq bo'lib, u o'simtaning terapiyaga javobi bilan bir vaqtning o'zida darhol regressiyaga uchramasligi, osteosarkomada faol bo'lishi mumkin bo'lgan agentlarni aniqlash uchun o'simta reaktsiyasidan an'anaviy foydalanishni murakkablashtiradi. Ushbu ikkala sababga ko'ra, potentsial klinik samaradorlikka ega bo'lgan dorilar, terapevtik javobning asosiy ko'rsatkichi sifatida birlamchi o'simtaning qisqarishiga tayanadigan standart II bosqich klinik sinovlarida faollik ko'rsatmasligi mumkin. Shu nuqtai nazardan, osteosarkoma dori vositalarini ishlab chiqish hamjamiyati yaqinda klinik ma'lumotlarning turlarini aniqlab berdi, chunki ular javob berish ma'lumotlarini anglab, osteosarkoma bilan og'rigan bemorlarni davolashga qo'shilish uchun yangi terapevtik vosita hisoblanadi. odamlarda mavjud bo'lmasligi mumkin. 206 Yangi terapevtik vositalarning potentsial klinik foydasini baholashga yordam berish uchun osteosarkomni rivojlantiradigan uy hayvonlari itlari tomonidan muhim model / vosita taqdim etiladi. Haqiqatan ham, osteosarkoma bilan og'rigan itlarning tadqiqotlari bemorlarning natijalarini yaxshilash uchun eng katta va'dalar bilan agentlarning faoliyatini eng yaxshi aniqlash uchun olib borilmoqda. Osteosarkoma klinikasi/klinik tadqiqotlari hamjamiyati uchun mavjud bo'lgan qo'shimcha manba-bu bolalarning leykemiyasi va qattiq o'simta modellariga (shu jumladan, osteosarkoma) qarshi yangi agentlarni tizimli baholash uchun Pediatrik klinikgacha test dasturi tomonidan ishlab chiqarilgan ma'lumotlar. Pediatrik Preklinik Test Dasturi ma'lumotlari Internetda ochiqdir (http://pptp.nchresearch.org/).

1 -jadvalda osteosarkoma bilan og'rigan bemorlarni davolash natijalarini yaxshilash uchun oqilona hisoblanadigan terapevtik vositalar ro'yxati keltirilgan. Ushbu agentlar osteosarkomada aniqlangan va ushbu maqolada keltirilgan genetik va epigenetik o'zgarishlarga yo'naltirilganligi, boshqa asosiy osteosarkoma yo'llariga yo'naltirilganligi yoki klinikadan oldingi va klinik tadqiqotlardagi va'dalari uchun o'ziga xosligi asosida qo'shilish uchun tanlangan. Ro'yxatda keltirilgan har bir agent uchun dalillar kuchining sub'ektiv o'lchovi (bizning bahoimiz asosida) kiritilgan.

1 -JADVAL

Osteosarkoma terapevtik agentligi nomzodi

AgentMaqsad(lar)Mexanizmi
Harakat
Klinik/klinik
Mantiqiy asos
Quvvati
Dalillar *
Kimyoterapiya
va kichik molekula
ingibitorlar
Gemsitabin,
aerozollangan
Kimyoterapevtik
agent Fas
Pirimidin
antimetabolit
Fasni tartibga soladi
ifoda
Inhibe qilingan metastazlar
osteosarkoma ksenografi
modellar 207 effekti
yilda bekor qilindi
FasL etishmaydigan sichqonlar 157
O'rta-
baland
RG7388MDM2Kichik molekula
inhibitori
p53 va#x02013MDM2
o'zaro ta'sir
Uchun dalillar
ning regulyatsiyasi
p53/MDm2 ko'p hollarda
osteosarkoma (matnga qarang)
osteosarkomni inhibe qiladi
ichida o'simta o'sishi
Ksenograf modellari 208
O'rta-
baland
PF-2341066UchrashdiKichik molekula,
ATP-raqobatbardosh
Metabolik inhibitori
uchun dalil
ichida haddan tashqari ifodalash
osteosarkoma to'qimalari
bilan bog'liq haddan tashqari bildirish
metastaz biologiyasi
asosiy o'simta kamayadi
o'sish va metastaz
Ksenograf modellari 209
O'rta-
baland
NSC305787
NSC668394
EzrinProtein va#x02013 oqsil
o'zaro ta'sir inhibitörleri,
o'ziga xos kinaz
ingibitorlar
Bog'langan ifoda
kamroq qulaylik bilan
natija 210 nokdaun
metastazni inhibe qiladi
Ksenograf modellari 210
kichik molekulali ingibitor
kamaygan invazivlik
fenotip in vitro 211
O'rta
Vismodegib
(GDC-0449)
Kirpi (HH)
yo'l
Yumshatilgan retseptor
(SMO) antagonisti
Ildiz hujayrasida ma'lum rol
davomida farqlanish
oddiy suyak
rivojlanishi ma'lum roli
boshqalarda metastazda
saraton 212 yo'li
inhibisyon shish paydo bo'lishining oldini oladi
ksenograftning o'sishi
213 FDA modeli tasdiqlangan
boshqasini davolash uchun
saraton 214
O'rta
Sarakatinib
(AZD0530)
SrcTanlangan Src kinazasi
inhibitor
Hujayra harakatchanligining pasayishi
in vitro, kamayishi yo'q
sichqonchada metastaz
modellar 215 faza II.5
klinik sinov davom etmoqda
(www.clincaltrials.gov
identifikator <"type":"klinik-sinov","attrs":<"text":"NCT00752206","term_id":"NCT00752206">> NCT00752206)
O'rta-
past
RapamitsinmTORKichik molekula
inhibitor
Signal yo'li faol
osteosarkomada
to'qimalarning 216 ifodasi
metastaz bilan bog'liq
va hozirda 216 tirik qolgan
itlarning klinik sinovlarida
(COTC020) oldini oldi
ksenografda metastaz
modellar 217
O'rta
Immunitet
modulyatorlar va
antikor konjugatlari
hu14.18K322AGD2GD2 ga qarshi insonparvarlik
antikor
Hamma joyda ifodalangan
osteosarkoma hujayralari liniyalari
va to'qimalar 218 hozirda
I bosqichda sinovdan o'tkaziladi
dagi klinik sinovlar
osteosarkoma
(www.clinicaltrials.gov
identifikator <"type": "klinik-sinov", "attrs": <"matn": "NCT00743496", "term_id": "NCT00743496" >> NCT00743496)
O'rta-
past
ADXS31-164Her2/neuEmlashIfoda
osteosarkoma o'smalari
kambag'al bilan bog'liq
omon qolish natijalari 219,220
maqsadli immunoterapiya
shish paydo bo'lishining pasayishi
221 -hujayralar hozir itda
klinik tadqiqotlar (www.petcancerinformation.com)
O'rta
Glembatumumab
vedotin (CDX-011)
GPNMBAntikor va#x02013auristatin
konjugat
Oʻzgaruvchan tarzda ifodalangan
osteosarkoma yuzasi
ksenograflar 222 muhim
yaxshilash
hodisasiz omon qolish
osteosarkoma ksenografi
Modellar 222
O'rta
Epigenetik
modulyatorlar
5-aza-CdR
(desitabin)
CREG1, p14ARF,
p21, RASSF1
DNMTiKo'p sonli genlar
promouter bilan bog'langan
ichida gipermetilatsiya
osteosarkoma (matnga qarang)
Birinchi bosqich klinik sinovlari
222 va yakunlandi
davom etayotgan
(www.clinicaltrials.gov
identifikator <"type": "klinik-sinov", "attrs": <"matn": "NCT01241162", "term_id": "NCT01241162" >> NCT01241162)
O'rta-
past
IbandronatRas, DNMT, FasBifosfonat
Fasni tartibga soladi
Taqiqlangan Ras funktsiyasi
va past tartibga solingan
DNMT, olib keladi
oshdi Fas
160 induktsiya
in vitro apoptoz 160
Past
ZolendronatKichik GTPazalarBifosfonat
VEGFni tartibga soladi
Bostirilgan o'pka
metastaz va uzoq muddatli
sichqonchada umumiy omon qolish
modellar 224,225 faza I
226 -sonli klinik tadqiqotlar yakunlandi
O'rta-
baland
TranilsiprominLSD1Bilan qo'shimchalar shakllari
ning faol bo'lmagan hududi
LSD1
ichida ifodalangan
osteosarkoma to'qimalari 172
kamaygan osteosarkoma
in vitro o'sishi 172
Past
Pratsinotat (SB939)HDACHDACiBirinchi bosqich sinovi 227da yakunlandi O'rta-
past
Erinostat (MS-275)HDAC, FasHDACi versiyasi
yuqori tartibga solish
Fasni tartibga soladi
fas tilidagi ifoda
metastatik osteosarkoma
228 hujayra sabab bo'ldi
metastazning regressiyasi
ksenograft modellarida
tartibga solish orqali Fas
Fas-hujayralarda ifoda 228
O'rta
Valproik kislotaHDACHDACiIn vitro o'sishga to'sqinlik qiladi
va ksenografda
metastaz modellari
bilan kombinatsiya
doksorubitsin 229 I faza
klinik tadqiqotlar davom etmoqda
(www.clinicaltrials.gov
identifikatorlar
<"type": "klinik-sinov", "attrs": <"matn": "NCT01106872", "term_id": "NCT01106872" >> NCT01106872
<"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT01010958","term_id":"NCT01010958">> NCT01010958)
O'rta-
baland

6. Epigenetik xromatinning regulyatsiyasi va DNKni tuzatish: sintetik halokatli o'zaro ta'sirlar va klinik qo'llanmalar.

Ko'rib turganimizdek, xromatin regulyatsiyasi va DNKni ta'mirlash biz yaqinda tushuna boshlagan murakkab o'zaro ta'sirga ega. Natijada, bu topilmalarni bemorga, ayniqsa saraton kasalligiga tarjima qilish uchun katta kuch sarflandi. Saraton kasalligini davolash variantlarining katta qismi saraton hujayralarini DNK shikastlanishini to'g'ridan -to'g'ri kimyoterapiya yoki nurlanish yordamida yoki bilvosita DNKni tuzatish orqali o'ldirish bilan bog'liq. Biroq, yuqori toksiklik va refrakter yoki qaytalanuvchi kasallik tez -tez uchrab turadi, bu esa davolanishning yangi variantlarini va bemorni yaxshiroq tanlashni talab qiladi. Epigenomik o'zgarishlar genlarning ekspressivligi va o'smalarning heterojenligiga [177] hissa qo'shish orqali dori qarshiligida muhim rol o'ynaydi deb ishoniladi. Bundan tashqari, epigenetik tartibga solish va DNKni tuzatish o'rtasidagi o'zaro ta'sirdan sinergik va sintetik halokatli o'zaro ta'sirlar orqali ko'proq terapevtik javobga erishish uchun foydalanish mumkin. Shu nuqtai nazardan, DDR va dori qarshiligini modulyatsiya qiluvchi epigenetik omillarning kimyoviy inhibatsiyasi saratonga qarshi terapiyaning istiqbolli va jozibali yo'li (4 -rasm).

DNK shikastlanishining bir necha bosqichlarini aniqlash hujayralarni samarali o'ldirishga olib keladi. DNKni samarali tiklash uchun kromatinni tartibga solish zarur. Bu yo'llar ko'pincha saraton kasalligida nuqsonli (yulduzcha *) bo'lib, ularni maxsus ingibitorlar yordamida yo'naltirish mumkin. Natijada, sintetik halokatli o'zaro ta'sirlardan turli usullar bilan foydalanish mumkin, bu esa klinik sharoitda juda foydali bo'lishi mumkin, bu erda davolanishni o'zgartirish zarur.

Xromatinni tartibga solish murakkab jarayon bo'lib, u ko'pincha saraton hujayralarida turli yo'llar bilan buziladi. DNMTs va HDAC inhibitörleri kabi xromatin regulyatsiyasining tarkibiy qismlariga qaratilgan epigenetik dorilar, asosan, nasl/ildiz hujayralarining epigenetik deregulyatsiyasiga bog'liq bo'lgan gematopoetik malignitalarda klinik jihatdan samarali ekanligi isbotlangan [178]. Qattiq o'smalarda epigenetik dorilarni keng qo'llash samarasizligi isbotlangan [179] va faqat tanlangan bemorlarda EZH2a va IDH inhibitörlerini qo'llash kabi maqsadli yondashuvlar umid baxsh etadi [180].Klinikada qo'llaniladigan hozirgi epigenetik dorilarning qisqacha mazmuni 2 -jadvalda ko'rsatilgan. Saraton kasalligida DNK ta'mirlanishi ham tez-tez buziladi va ilgari ko'rib chiqilgan [181] kabi klinikada DNKni tuzatishga qaratilgan bir nechta yondashuvlar qo'llaniladi.

2 -jadval

Klinikada ishlatiladigan vakil epigenetik dorilar.

Inhibitor turiDori vositalarining vakiliMaqsadHolatSaraton turi
HDACVorinostatBarcha HDAClarFDA tomonidan tasdiqlanganT-hujayrali limfoma
RomidepsinHDAC1-3FDA tomonidan tasdiqlanganT-hujayrali limfoma
BelinostatBarcha HDAClarFDA tomonidan tasdiqlanganT-hujayrali limfoma
PanobinostatBarcha HDAClarFDA tomonidan tasdiqlanganRefrakter ko'p miyelom
BETOTX015/MK-8628BRD2/3/4bosqich 1bNUT o'rta chiziqli saraton
I-BET762BRD2/3/51/2 bosqichNUT o'rta chiziqli saraton va#x00026 gematologik saraton
DNMT5-azasitidinDNMTFDA tasdiqlandiAML, MDS
DekitabinDNMTFDA tomonidan tasdiqlanganAML, MDS
HDMtranilsiprominLSD11 -bosqichAML
HMTtazemetostatEZH21/2 bosqichB hujayrali limfoma
PinometostatDOT1L1 -bosqichMLL-r leykemiyasi

6.1. Kimyoterapiya/radioterapiya bilan birgalikda epigenetik ingibitorlar

Xromatinni tartibga solish va DNKni tiklash kontekstida hozirgi kunga qadar eng ko'p o'rganilgan terapevtik usul - bu epigenetik inhibitorlarning kimyoterapevtik vositalar bilan kombinatsiyasi. Bunday kombinatsiyalar klinikadan oldingi modellarda sinergik ta'sir ko'rsatdi. Aniqrog'i, HDAC inhibitörleri DDR/HR yo'lini inhibe qilishi va turli xil hujayralardagi DNKning shikastlanishini qo'zg'atuvchi vositalarga sezgirlikni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan [124]. Bundan tashqari, HDAC, DNMT va LSD1 ingibitorlari epigenetik qarshilik mexanizmlariga qarshi turishi va qattiq o'smalarda kimyoterapiyaga sezgirlikni tiklashi ko'rsatildi [182,183,184]. Bemorning javobi va toksikligi nuqtai nazaridan aralash natijalar bilan rivojlangan qattiq o'smalarni davolashda ushbu kombinatsiyalarning samaradorligini baholash uchun bir qator klinik sinovlar o'tkazildi, ehtimol rejimlar va kogortlar o'rtasidagi farqlar tufayli [185,186]. BRF1 yoki EGFR bo'lgan mutant kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni sharoitida bo'lgani kabi, maqsadli yondashuvlar ham foydali bo'lishi mumkin, chunki EZH2 inhibisyoni bu o'smalarni topoisomeraza II inhibisyoniga sezgir qilib ko'rsatgan [187].

Xuddi shu asosga ko'ra, epigenetik inhibitorlar ham radiatsiya terapiyasini kuchaytirishi mumkin. Preklinik dalillar radioterapiya va HDAC inhibitörleri [188,189], BET inhibitörleri [190], EZH2 inhibitörleri [191,192] va DNK metiltransferaza inhibitörleri [193] o'rtasida bunday sinergizm ko'rsatdi. Ulardan faqat HDAC inhibitörleri va nurlanish kombinatsiyasi klinikada baholanmoqda va dastlabki natijalar yuqori toksiklikni va faqat cheklangan bemorning foydasini ko'rsatadi. DNK metiltransferaza inhibitörleri, masalan, 5-azatsitidin va desitabin, DNK tarkibiga kiritilgan va barcha kontekstlarda kuchli radiosensibilizatorlar bo'lgan sitidin analoglaridir, shuning uchun bu kombinatsiya yuqori toksiklik tufayli hayotiy emas. Rejim va dozani optimallashtirish ushbu dori kombinatsiyalarining klinikada samaradorligini oshirish uchun kalit bo'ladi.

6.2. DNKni tiklash komponentlarini nishonga oladigan dorilar bilan birgalikda epigenetik inhibitorlar

Ushbu o'zaro ta'sirdan foydalanishning yana bir terapevtik yondashuvi sintetik halokatli o'zaro ta'sirlardan foydalanishdir. Yuqorida aytib o'tilganidek, HDAC inhibitörleri, HR ta'mirlash genlarining ekspresyonunu inhibe qilganligi ko'rsatildi va bu, HDAC va PARP inhibitörlerini, samarali o'simta o'ldirishga erishish uchun kurashish uchun asos beradi [194,195]. Bunday sinergizm prostata, ko'krak va tuxumdon saratonining klinikgacha bo'lgan modellarida kuzatilgan [196,197,198,199]. HDAC va PARP inhibitörlerini birlashtirish samaradorligi hozirda klinikada baholanmoqda ( <"turi":"klinik-sinov","attrs":<"text":"NCT03742245","term_id":"NCT03742245">> NCT03742245 ). HR komponentlarini ifodalashda shunga o'xshash ta'sirlar BET inhibisyonu bilan ham kuzatiladi [200]. Klinikadan oldingi tadqiqotlar ko'p hujayrali turlarda BET va PARP inhibitörleri o'rtasida sezilarli sinergizmni ko'rsatdi, shu jumladan ko'krak va tuxumdon saratoni [200,201,202,203], bu ham klinikada baholanmoqda (NCT03991469). PARP va DNK metiltransferaza inhibitörlerinin kombinatsiyasi AML va ko'krak saratoni hujayralarida sinergik faollikni ham ko'rsatdi [204]. PARP1 va DNMT1 tuzatish paytida o'zaro ta'sir ko'rsatdi va bir vaqtning o'zida inhibisyon PARP1 tuzoqlarining ko'payishiga va DNKning shikastlanishiga olib keldi. Klinik tadkikot AML bilan kasallangan bemorlarda ushbu kombinatsiyaning samaradorligini o'rganmoqda ( <"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT02878785","term_id":"NCT02878785">> NCT02878785). Yuqoridagi barcha kombinatsiyalar har bir preparatning past dozalarini kiritishga imkon beradi, bu ayniqsa HDAC va DNMT inhibitörleri uchun juda muhim, chunki yuqori toksiklik ularni qo'llashda cheklovchi omil bo'lgan. Optimal bemorni tanlash va rejim ushbu va kelajakdagi sinovlarning muvaffaqiyati uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'ladi.

6.3. Epigenetik o'zgarishlar bilan o'smalarda DNKni ta'mirlashga qaratilgan

DNK ta'mirlanishi va epigenom o'rtasidagi o'zaro ta'sirdan foydalanishning yana bir usuli - bu o'ziga xos epigenomik o'zgarishlarga ega bo'lgan saraton hujayralarida DNKni tiklash komponentlarini nishonga olishdir. Bunga misol SETD2 mutatsiyasiga ega bo'lgan o'smalarda, bu belgini saqlaydigan metiltransferazada yoki H3 gistonidagi bu modifikatsiyani (masalan, H3K36me3) hosil bo'lishiga to'sqinlik qiladigan o'smalarda, shuningdek, haddan tashqari ta'sir qiladigan o'smalarda uchraydigan H3K36me3 yo'qolishi. demetilazalar KDM4A va KDM4B [205,206]. Bu hodisalar buyrak hujayrali karsinomasi, o'pka saratoni va glioma [207] kabi saratonning har xil turlarida tez -tez uchraydi va yomon prognoz bilan bog'liq [208]. H3K36me3 DNKni tuzatishning ko'plab yo'llarida, shu jumladan HR, NHEJ va MMRda ishtirok etgan [209]. Pfister va boshqalar. H3K36me3 darajasi past bo'lgan o'smalarning hujayra siklini nazorat qilish punktlariga bog'liqligini aniqladi, bu ularni WEE1, CHK va ATR inhibisyoniga sezgir qiladi [210]. Bu kashfiyot WEE1 inhibitori adavosertibdan SETD2 yetishmaydigan qattiq o‘smalarda qo‘llanilishini baholovchi klinik sinovning boshlanishiga olib keldi ( <"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT03284385"," term_id":"NCT03284385">> NCT03284385). H3K36me3 ning DNKni tuzatishning boshqa jihatlaridagi roliga asoslanib, H3K36me3 past bo'lgan o'smalarda, masalan, PARP inhibisyonu kabi boshqa potentsial sintetik halokatli o'zaro ta'sirlarni o'rganish qiziq bo'lardi.

DNKni tiklash yo'llarida faol ishtirok etishi isbotlangan xromatin regulyatsiyasining yana bir komponenti - SWI/SNF kompleksining bo'linmasi ARID1A. Qattiq o'smalarda bu epigenetik omil tez -tez mutatsiyaga uchraydi va uning inaktivatsiyasi agressiv kasallik bilan bog'liq [211,212]. ARID1A etishmovchiligi bo'lgan o'smalarda DNKning shikastlanishiga javob berish va hujayra siklini nazorat qilish nuqtasini tartibga solishdagi roli tufayli hujayra sikli nuqsonlari borligi ko'rsatilgan [213,214]. Natijada, bu o'smalar PARP va ATR ingibitorlariga sezgir ekanligi aniqlandi. Hozirgi vaqtda bir qator klinik tadqiqotlar ARID1A nuqsonli o'smalarini bemorlarga ushbu inhibitorlar bilan belgilash samaradorligini tekshirmoqda (<"turi": "klinik-sinov", "attrs": <"matn": "NCT04065269", "term_id": ") NCT04065269">> NCT04065269, <"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT03207347","term_id":"NCT03207347">> NCT03207347, > NCT04042831).


79 Gen ifodasini tartibga solish

Ushbu bo'lim oxirida siz quyidagilarni amalga oshirishingiz mumkin:

  • Nima uchun har bir hujayra doimo o'z genlarini ifoda etmasligini muhokama qiling
  • Prokaryotik genlar regulyatsiyasi transkripsiya darajasida qanday sodir bo'lishini tasvirlab bering
  • Eukaryotik gen regulyatsiyasi epigenetik, transkripsiya, post-transkripsiya, translatsiya va post-translyatsiya darajalarida qanday sodir bo'lishini muhokama qiling.

Hujayra to'g'ri ishlashi uchun kerakli oqsillarni kerakli vaqtda va joyda sintez qilish kerak. Barcha hujayralar DNK kodlangan ma'lumotlardan oqsil sintezini boshqaradi yoki tartibga soladi. RNK va oqsil ishlab chiqarish uchun genni yoqish jarayoniga gen ekspresiyasi deyiladi. Oddiy bir hujayrali organizmda yoki murakkab ko'p hujayrali organizmda bo'lsin, har bir hujayra o'z genlari qachon va qanday ifodalanishini nazorat qiladi. Buning sodir bo'lishi uchun RNK va oqsilni hosil qilish uchun gen qachon ifodalanganligini, qancha protein hosil bo'lishini va bu proteinni ishlab chiqarishni to'xtatish vaqti kelganini nazorat qiluvchi ichki kimyoviy mexanizmlar bo'lishi kerak, chunki u endi kerak emas.

Gen ifodasini tartibga solish energiya va makonni tejaydi. Organizm har doim har bir genni ifodalash uchun katta miqdorda energiya talab qiladi, shuning uchun genlarni faqat ular kerak bo'lganda yoqish energiya tejamkorroq bo'ladi. Bundan tashqari, faqat har bir hujayradagi genlar turkumini ifoda etish joyni tejaydi, chunki DNKni DNKni transkripsiya qilish va tarjima qilish uchun mahkam o'ralgan tuzilishidan ajratish kerak. Har bir oqsil har bir hujayrada doimo ifodalangan bo'lsa, hujayralar juda katta bo'lishi kerak edi.

Gen ekspressiyasini nazorat qilish nihoyatda murakkab. Bu jarayondagi nosozliklar hujayraga zarar etkazadi va ko'plab kasalliklarning, jumladan saratonning rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Prokaryotik va eukaryotik gen ifodasi

Gen ifodasi qanday tartibga solinishini tushunish uchun, avvalo, gen hujayradagi funktsional oqsilni qanday kodlashini tushunishimiz kerak. Jarayon prokaryotik va eukaryotik hujayralarda sodir bo'ladi, faqat biroz boshqacha.

Prokaryotik organizmlar hujayra yadrosiga ega bo'lmagan bir hujayrali organizmlardir va shuning uchun ularning DNKlari hujayra sitoplazmasida erkin suzadi. Proteinni sintez qilish uchun transkripsiya va tarjima jarayonlari deyarli bir vaqtda sodir bo'ladi. Olingan oqsil endi kerak bo'lmasa, transkripsiya to'xtaydi. Natijada, prokaryotik hujayrada qaysi turdagi oqsil va qancha protein borligini nazorat qilishning asosiy usuli DNK transkripsiyasini tartibga solishdir. Keyingi barcha qadamlar avtomatik ravishda amalga oshiriladi. Ko'proq protein kerak bo'lganda, ko'proq transkripsiya sodir bo'ladi. Shuning uchun prokaryotik hujayralarda gen ekspressiyasini nazorat qilish asosan transkripsiya darajasida bo'ladi.

Eukaryotik hujayralar, aksincha, murakkabligini oshiradigan hujayra ichidagi organellalarga ega. Eukaryotik hujayralarda DNK hujayra yadrosida joylashgan va u erda RNKga transkripsiya qilinadi. Keyin yangi sintez qilingan RNK yadrodan sitoplazma ichiga ko'chiriladi, bu erda ribosomalar RNKni oqsilga aylantiradi. Transkripsiya va tarjima jarayonlari jismonan ajratilgan yadro membranasi orqali transkripsiya faqat yadro ichida, tarjima esa faqat sitoplazmada yadro tashqarisida sodir bo'ladi. Gen ekspresiyasini tartibga solish jarayonning barcha bosqichlarida sodir bo'lishi mumkin ((rasm)). Tartibga solish DNK transkripsiya omillarini bog'lash uchun nukleosomalardan bo'shatilganda va bo'shatilganda (epigenetik daraja), RNK transkripsiyalanganda (transkripsiya darajasi), RNK transkripsiya qilinganidan keyin qayta ishlanib, sitoplazmaga eksport qilinganda (transkripsiyadan keyingi daraja) sodir bo'lishi mumkin. ), RNK oqsilga tarjima qilinganda (tarjima darajasi) yoki oqsil hosil bo'lgandan keyin (tarjimadan keyingi daraja).


Prokaryotlar va eukaryotlar o'rtasidagi gen ekspresiyasini tartibga solishdagi farqlar umumlashtirilgan (rasm). Gen ekspresiyasini tartibga solish keyingi modullarda batafsil muhokama qilinadi.

Prokaryotik va eukaryotik organizmlarning gen ekspresiyasini tartibga solishdagi farqlar
Prokaryotik organizmlar Eukaryotik organizmlar
Membrana bilan bog'langan yadro yo'q Yadroni o'z ichiga oladi
DNK sitoplazmada joylashgan DNK yadro bo'linmasi bilan chegaralangan
RNK transkripsiyasi va oqsil hosil bo'lishi deyarli bir vaqtda sodir bo'ladi RNK transkripsiyasi oqsil hosil bo'lishidan oldin sodir bo'ladi va u yadroda sodir bo'ladi. RNKning oqsilga o'tishi sitoplazmada sodir bo'ladi.
Gen ifodasi asosan transkripsiya darajasida tartibga solinadi Genning ifodasi ko'p darajalarda tartibga solinadi (epigenetik, transkripsiyaviy, yadroviy siljish, transkripsiyadan keyingi, translyatsion va post-translational)

Prokaryotik hujayralar faqat transkripsiya miqdorini nazorat qilish orqali gen ifodasini tartibga solishi mumkin. Eukaryotik hujayralar evolyutsiyasi bilan gen ekspresiyasini nazorat qilish murakkabligi oshdi. Masalan, eukaryotik hujayralar evolyutsiyasi bilan muhim hujayrali komponentlar va hujayrali jarayonlarning bo'linishi sodir bo'ldi. DNKni o'z ichiga olgan yadroviy mintaqa paydo bo'ldi. Transkripsiya va tarjima jismonan ikki xil hujayra bo'linmalariga ajratilgan. Shunday qilib, yadro transkripsiyasini tartibga solish orqali, shuningdek, yadro tashqarisida mavjud bo'lgan RNK darajasi va oqsil translyatsiyasini nazorat qilish orqali gen ekspressiyasini nazorat qilish mumkin bo'ldi.

Ko'pgina genlarni tartibga solish hujayra resurslarini saqlash uchun qilingan. Biroq, boshqa tartibga solish jarayonlari mudofaa bo'lishi mumkin. Hujayrani virusli yoki parazitar infektsiyalardan himoya qilish uchun ishlab chiqilgan kabi uyali jarayonlar. Agar hujayra qisqa vaqt ichida gen ifodasini o'chirib qo'ysa, u boshqa organizmlar qila olmaganda infektsiyadan omon qolishi mumkin edi. Shuning uchun organizmda omon qolishga yordam beradigan yangi jarayon paydo bo'ldi va u bu yangi rivojlanishni avlodga o'tkazishga muvaffaq bo'ldi.

Bo'lim xulosasi

Organizmdagi barcha somatik hujayralar bir xil DNKga ega bo'lsa -da, bu organizmdagi barcha hujayralar bir xil oqsillarni ifoda eta olmaydi. Prokaryotik organizmlar ko'pincha o'z genlarini ifodalaydi. Biroq, ba'zi genlar faqat kerak bo'lganda ifodalanadi. Boshqa tomondan, eukaryotik organizmlar har qanday hujayradagi genlarining faqat bir qismini ifodalaydi. Proteinni ifodalash uchun DNK avval RNKga transkripsiya qilinadi, so'ngra oqsillarga aylantiriladi va keyinchalik ma'lum hujayra joylariga yo'naltiriladi. Prokaryotik hujayralarda transkripsiya va tarjima deyarli bir vaqtda sodir bo'ladi. Eukaryotik hujayralarda transkripsiya yadroda sodir bo'ladi va sitoplazmada sodir bo'ladigan translatsiyadan ajralib turadi. Prokaryotlarda genlar ifodasi asosan transkripsiya darajasida tartibga solinadi (ba'zi epigenetik va post-translyatsion regulyatsiyalar ham mavjud), eukaryotik hujayralarda esa gen ekspresiyasi epigenetik, transkripsiyaviy, post-transkripsiyali, translyatsion va post-translyatsion darajalarda tartibga solinadi. .

Takrorlash uchun savollar

Eukaryotik hujayralarda gen ekspresiyasini nazorat qilish qaysi darajalarda sodir bo'ladi?

  1. faqat transkripsiya darajasi
  2. epigenetik va transkripsiya darajalari
  3. epigenetik, transkripsiyaviy va translyatsion darajalar
  4. epigenetik, transkripsiya, post-transkripsiya, tarjima va post-tarjima darajalari

Post-tarjima nazorati quyidagilarni anglatadi:

  1. transkripsiyadan keyin gen ekspresiyasini tartibga solish
  2. tarjimadan keyin gen ekspresiyasini tartibga solish
  3. epigenetik faollashuvni nazorat qilish
  4. transkripsiya va tarjima o'rtasidagi davr

Qanday qilib gen ekspresiyasini tartibga solish murakkab organizmlarning davomli evolyutsiyasini qo'llab -quvvatlaydi?

  1. Hujayralar ko'p hujayrali organizmda ixtisoslashgan bo'lishi mumkin.
  2. Organizmlar energiya va resurslarni tejashga qodir.
  3. Hujayralar oqsil ishlab chiqarishga moslashish uchun kattalashadi.
  4. Ham A, ham B.

Tanqidiy fikrlash uchun savollar

Prokaryotik va eukaryotik hujayralar o'rtasidagi ikkita farqni va bu farqlarning ko'p hujayrali organizmlarga qanday foyda keltirishini ayting.

Eukaryotik hujayralarda yadro bor, prokaryotik hujayralarda esa yo'q. Eukaryotik hujayralarda DNK yadro mintaqasida joylashgan. Shu sababli transkripsiya va tarjima jismonan ajralib turadi. Bu ko'p hujayrali organizmlarga foyda keltiradigan gen ekspresiyasini nazorat qilishning yanada murakkab mexanizmini yaratadi, chunki u genlarni tartibga solishni ajratadi.

Gen ekspressiyasi ko'p bosqichlarda eukaryotik hujayralarda sodir bo'ladi, prokaryotik hujayralarda esa gen ekspressiyasini nazorat qilish faqat transkripsiya darajasida bo'ladi. Bu eukaryotlarda genlar ekspressiyasini nazorat qilish va murakkab tizimlarni ishlab chiqish imkonini beradi. Shu sababli, har bir organizmda har xil turdagi hujayralar paydo bo'lishi mumkin.

Gen ekspresiyasini nazorat qilish hujayradagi umumiy oqsil darajasini qanday o'zgartirishini tasvirlab bering.

Hujayra qaysi oqsillar ifoda etilishini va har bir oqsil hujayrada qanday darajada ifodalanishini nazorat qiladi. Prokaryotik hujayralar genlarni yoqish yoki o'chirish uchun transkripsiya tezligini o'zgartiradi. Bu usul hujayra uchun zarur bo'lgan narsalarga javoban oqsil darajasini oshiradi yoki kamaytiradi. Eukaryotik hujayralar genning mavjudligini (epigenetik), transkripsiyani yoki tarjimasini o'zgartiradi. Bu mavjud protein miqdorini o'zgartirish uchun RNK miqdorini va RNKning umrini o'zgartiradi. Eukaryotik hujayralar umumiy darajasini oshirish yoki kamaytirish uchun oqsil tarjimasini ham nazorat qiladi. Eukaryotik organizmlar ancha murakkab va jarayonning ko'p bosqichlarini o'zgartirib, oqsil darajasini boshqarishi mumkin.

Lug'at


Epigenetik belgilar o'rtasidagi kombinatsiyaviy o'qish va o'zaro bog'liqlik haqida tarkibiy biologiyaga asoslangan tushunchalar

Epigenetik mexanizmlar ma'lum epigenetik belgilarni yozish, o'qish va o'chirish orqali genlarni boshqarilishini nazorat qiladi. Turli tizimlarda epigenetik regulyatsiyani tadqiq qilishda qo'llaniladigan ko'p tarmoqli yondashuvlar doirasida, strukturaviy biologiya metodlari yuqori regulyatorlar va quyi oqim effektorlari o'rtasidagi asosiy o'zaro ta'sirlarning molekulyar darajasida tushuncha berdi. Bitta domen-bitta belgi darajasidagi tadqiqotlarga qaratilgan dastlabki tizimli sa'y-harakatlar bir nechta domen-bir nechta belgi darajasidagi tadqiqotlarga tezda kengaytirildi va shu tariqa murakkab epigenetik tartibga solish tarmog'idagi ulanishlar haqida qo'shimcha ma'lumot berdi. Ushbu sharh epigenetik belgilar o'rtasidagi kombinatsiyaviy o'qish va o'zaro bog'lanish bo'yicha tizimli tadqiqotlarning so'nggi natijalariga qaratilgan. Bu bitta va ikkita giston dumlari bilan bog'liq bo'lgan giston belgilarining bir necha marta o'qilishi, shuningdek ular orasidagi potentsial o'zaro bog'liqlik bilan boshlanadi. Keyinchalik, ushbu sharh giston va DNK belgilarining epigenetik modullari tomonidan bir vaqtning o'zida o'qishni yanada kengaytiradi va shu bilan giston lizin metilatsiyasi va nukleosoma darajasida DNK metilatsiyasi o'rtasidagi aloqalarni o'rnatadi. Nihoyat, sharhda ba'zi epigenetik belgilarni yozish/o'chirishga yo'naltirishda oldindan mavjud bo'lgan epigenetik belgilarning o'rni muhokama qilinadi. Ushbu maqola maxsus sonning bir qismidir: Giston modifikatsiyasi funktsiyasining molekulyar mexanizmlari.

Kalit so'zlar: Kombinativ o'qish DNK metilatsiyasi Epigenetik regulyatsiya Giston modifikatsiyasi.

Mualliflik huquqi © 2014 Elsevier B.V. Barcha huquqlar himoyalangan.

Raqamlar

Ko'p valentli o'qish uchun tizimli asos ...

Bir giston dumidan giston belgilarini multivalent o'qish uchun tizimli asos.

Ko'p valentli o'qish uchun tizimli asos ...

Bir nechta giston quyruqlarini ko'p valentli o'qish uchun strukturaviy asos. (A) Tasma - ...ning tasviri

Ko'p valentli o'qish uchun tizimli asos ...

Giston va DNK belgilarini multivalent o'qish uchun strukturaviy asos. (A) Domen ...

Tan olish uchun tizimli asos ...

Giston modifikatsiyasiga yo'naltirilgan giston modifikatsiyasi fermenti tomonidan tan olinishi uchun strukturaviy asos. (A) Lenta tasviri…


Videoni tomosha qiling: Genlarning birikkan holda irsiylanishi. Krossingover hodisasi. Morgan qonunlari (Iyul 2022).


Izohlar:

  1. Dukree

    Kechirim so'rayman, lekin menimcha, siz adashyapsiz. Menga kechqurun yozing.

  2. Olamide

    This feature will not work in all industries.

  3. Rousskin

    To‘g‘ri, bu ajoyib g‘oya

  4. Baillidh

    Bu shunchaki taqqoslanmaydigan mavzu

  5. JoJogami

    Juda to'g'ri! Yaxshi fikr, men qo'llab-quvvatlayman.



Xabar yozing