Ma `lumot

Chastotaga xos mexanik to'lqinlar orqali oqsil faollashuvini qo'zg'atish mumkinmi?

Chastotaga xos mexanik to'lqinlar orqali oqsil faollashuvini qo'zg'atish mumkinmi?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Termostatik boshqariladigan muhitda mexanik to'lqinlarning o'ziga xos chastotalarini ta'minlash orqali ma'lum oqsillarda shakl o'zgarishlarini keltirib chiqarish mumkinmi, bu oqsillar muntazam ligand bog'lanishini talab qilmasdan faollashishi mumkinmi?


Bu, albatta, mumkin bo'lishi kerak va, ehtimol, allaqachon teginish yoki og'riq retseptorlari shaklida mavjud.

Og'riqni bildirish uchun to'qimalarda bosim yoki boshqa mexanik o'zgarishlarni sezadigan mexanik nosiretseptorlar holatida, mexanik deformatsiyaga/bosimga/va hokazolarga mos keladigan aniq kanal oqsillari mavjud bo'lishi mumkin, ammo men aniq ma'lum bo'lgan biron bir narsani topa olmadim. oqsil

Ko'pgina sensorli retseptorlar neyronlardan tashkil topgan kattaroq tuzilmalarga asoslanganga o'xshaydi, shuning uchun ularda mexanik harakatni sezadigan o'ziga xos oqsil bor-yo'qligiga ishonchim komil emas, lekin men bu variantni ham istisno qilmayman - ayniqsa, neyronlar haqida deyarli hech narsa ma'lum emas. -inson/sutemizuvchilarning sensorli retseptorlari.


Osteoblastik hujayralardagi ATP va Gap Junction va#x02013 mustaqil hujayralararo kaltsiy signalizatsiyasi.

Ko'p hujayralar hujayralararo kaltsiyning ko'payishini hujayradan hujayraga o'tkazish orqali o'z faoliyatini muvofiqlashtiradi. Qo'zg'almas hujayralarda hozirda hujayralararo kaltsiy to'lqinlarining tarqalishining ikkita modeli mavjud bo'lib, ularning har ikkalasida ham inozitol trisfosfat (IP) ajralib chiqadi.3)- sezgir hujayra ichidagi kaltsiy zaxiralari. Bir modelda IP3 bo'shliqlarni kesib o'tadi va qo'shni hujayralarda hujayralararo kaltsiy zaxiralarini chiqarishni boshlaydi. Shu bilan bir qatorda, kaltsiy to'lqinlari bo'shliqli aloqa orqali emas, balki P sekretsiyasida ATPning autokrin faolligi vositasida amalga oshirilishi mumkin.2 purinergik retseptorlari. Biz ikkita kalamush osteosarkomasi hujayralarida mexanik ravishda qo'zg'atilgan kaltsiy to'lqinlarini o'rganib chiqdik, ular ular ifodalaydigan bo'shliq oqsillarida, mikroin'ektsiya qilingan bo'yoqni hujayradan hujayraga o'tkazish qobiliyatida va P2Y ifodasida farqlanadi.2 (P.2U) purinergik retseptorlari. Connexin43 (Cx43) birikma oqsilini ifodalovchi ROS 17/2.8 hujayralari yaxshi bo'yalgan va P etishmas2U retseptorlari, hujayra ichidagi kaltsiy zahiralarini chiqarishni talab qilmaydigan sekin bo'shliqqa bog'liq kaltsiy to'lqinlarini uzatadi. UMR 106-01 xujayralari asosan konneksin 45 (Cx45) bo'shliqli birikma oqsilini ifodalaydi, bo'yoq bilan yaxshi bog'lanmagan va P ni ifodalaydi.2U retseptorlari ular hujayra ichidagi kaltsiy zahiralarini chiqarishni va P faollashishini talab qiladigan tez kaltsiy to'lqinlarini targ'ib qildilar.2U purinergik retseptorlari, lekin bo'shliq aloqasi emas. ROS/P2U Transfektanlar va UMR/Cx43 transfektanlari har ikki turdagi kaltsiy to'lqinlarini ifoda etdilar. Gamster trakeal epiteliya hujayralarida ATPga bog'liq bo'lgan hujayralararo kaltsiy to'lqinlari ham aniqlangan. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, P. faollashadi2U purinergik retseptorlari hujayralararo kaltsiyni ko'paytirishi va hujayralararo kaltsiy zaxiralarini IP orqali chiqarishni talab qilmaydigan, kaltsiy to'lqinlarining tarqalishining Cx43 ga bog'liq bo'lgan yangi mexanizmini tasvirlab berishi mumkin.3. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Cx43 yoki Cx45 vositachiligidagi bo'shliq aloqasi IP-dan o'tishga ruxsat bermaydi.3 Qo'shni hujayralardagi hujayra ichidagi kaltsiy zahiralarini chiqarish uchun etarli.

Men hujayradan hujayraga tarqaladigan hujayra ichidagi kaltsiy kontsentratsiyasining oshishi hujayralarga ko'p harakatlarni muvofiqlashtirish mexanizmini beradi, shu jumladan siliyer chastotasi va insulin sekretsiyasi. Bu hujayralararo kaltsiy to'lqinlari ko'plab hujayralar turlarida, shu jumladan nafas yo'llarining siliyer hujayralari (2, 14), neyronlar (6), glial hujayralar va hujayra chiziqlari (4, 5, 12, 26), silliq mushak hujayralari (28), o'rganilgan. osteoblastik hujayralar (27), xondrositlar (9), mast hujayralari (19), insulinoma hujayralari (3), PC12 hujayralari (18), linzali hujayralar (8) va gepatotsitlar (24). Ko'pgina hollarda, mexanik stimulyatsiya natijasida hosil bo'lgan hujayralararo kaltsiy to'lqinlarining tarqalishi hujayra ichidagi kaltsiy zaxiralarini inositol trifosfat (IP) orqali chiqarilishini o'z ichiga oladi.3). 1 Ushbu to'lqinlar uchun eng keng tavsiflangan mexanizmda mexanik stimulyatsiya IP hosil qiladi3, bu bo'shliq birlashma teshiklari orqali qo'shni hujayralarga tarqaladi va keyin IP dan kaltsiyning chiqarilishini qo'zg'atadi.3-sezgir hujayra ichidagi kaltsiy zaxiralari (23). Shunday qilib, quyonning nafas olish epiteliyasida, hujayra ichidagi kaltsiy (22) bo'lmaganda, mexanik ravishda qo'zg'atilgan hujayralararo kaltsiy to'lqinlari paydo bo'lishi mumkin va hujayra ichidagi kaltsiy zaxiralarini thapsigargin (2) bilan, IP -ni blokirovka qilib, inhibe qilish mumkin.3 heparinli retseptorlari (2), fosfolipaza C faolligini U73122 (15) bilan inhibe qilish yoki geptanol bilan bo'shliqli birikma aloqasini blokirovka qilish orqali to'lqinlarni mikro in'ektsiya IP orqali chaqirish mumkin.3 (22). Ushbu hujayralarda qaysi bo'shliq oqsillari mavjudligi aniq emas, ammo xuddi shu guruh konneksin 43 (Cx43) ning C6 glioma hujayralariga o'tishi bu hujayralarga hujayralararo kaltsiy to'lqinlarini tarqatish qobiliyatini berishini ko'rsatdi (5).

Yuqoridagi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, IP3 Ba'zi hujayralar turlarida hujayralararo kaltsiy to'lqinlarining tarqalishi uchun ajratiladigan kaltsiy zaxiralari kerak, ammo IP -ning tarqalishi aniq emas.3 oraliq o'tish kanallari orqali majburiy ravishda ishtirok etadi. IP3 hech bo'lmaganda bo'shliq teshiklari (21) va mikroinjektsiya qilingan IP orqali o'tishi mumkin3 kaltsiy to'lqinlarini keltirib chiqarishi mumkin (22), ammo bu kuzatuvlar IP miqdorini anglatmaydi.3 stimulyatsiya qilingan hujayralarda hosil bo'ladigan bo'shliqlarni kesib o'tgandan so'ng qo'shni hujayralardagi kaltsiy zaxiralarini bo'shatish uchun etarli darajada katta. Bu holat hujayralararo kaltsiy to'lqinlari uchun boshqa tarqalish mexanizmi mavjudligi bilan yanada murakkablashadi, bu hujayralararo kaltsiy zahiralarini chiqarishni talab qiladi, ammo bu bo'shliqlar bilan bog'lanish orqali sodir bo'lmaydi. Ushbu ikkinchi mexanizmda kaltsiy to'lqinlari purinergik retseptorlarning faollashuvi, ehtimol, ajratilgan ATP tomonidan vositachilik qilgan ko'rinadi. Ushbu mexanizm birinchi marta kalamush mast hujayralarida va bazofil leykemiya hujayralarida (19) aniqlangan va gepatotsitlarda (24) va RINm5f (RIN) insulinoma hujayralarida (3) ham xabar berilgan. Ushbu hujayralardagi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mexanik stimulyatsiya qo'shni hujayralardagi ATP retseptorlarining faollashishiga olib keladi. P. retseptorlari2Y G oqsillari va fosfolipaza C ni faollashtiradigan retseptorlari, IP hosil bo'lishiga olib keladi.3 va hujayra ichidagi kaltsiy zahiralarini chiqarish (16). Xususan, P.2U (P2Y2) bu to'lqinlarga ATP va UTP tomonidan faollashtirilgan retseptorlari ta'sir ko'rsatdi. Bu retseptor har xil turdagi hujayralarda uchraydi.

Yaqinda biz bo'shliq birikmalari bilan bog'lanmagan RIN hujayralari hujayralararo kaltsiy to'lqinlarini, ehtimol purinergik retseptorlari faollashishi bilan tarqalishini ko'rsatdik [3]. RIN xujayralari "L" tipli, kuchlanishli kaltsiy kanallarini ifodalaydi. Shunday qilib, biz bu hujayralardagi oqsil Cx43 ni ifodalaganimizda, biz RIN/ Cx43 transfektanlarida hujayralararo kaltsiy to'lqinining ikkinchi turini aniqlay olamiz, bu ionli birikish, membranani depolarizatsiya qilish va kuchlanishli kaltsiy kanallarini faollashtirishni talab qiladi. hujayra ichidagi kaltsiy zaxiralarini chiqarishni talab qilmaydi. Ushbu mexanizm IP-ni yaratishga bog'liq emas3 va nafas olish epitelial hujayralari uchun yuqorida taklif qilingan mexanizmdan farq qiladi, bu ko'plab qo'zg'aluvchan hujayralarda muhim signal yo'li bo'lishi mumkin va neyronlarda (6) xabar qilingan.

Hozirgi tadqiqotlarda biz ikkita osteoblastik hujayra chizig'ida hujayralararo kaltsiy to'lqinining tarqalishini o'rganib chiqdik, ular bo'shliq oqsillari va purinerjik retseptorlarni ifodalashda farqlanadi. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kalamushlarning osteosarkoma hujayralari ROS 17/2.8 (ROS) va UMR 106-01 (UMR) oqsillari bo'shliqlari va Lusifer sariq, karboksifloresin kabi salbiy zaryadlangan bo'yoqlardan o'tish qobiliyati bilan farq qiladi. va kaltsin. ROS hujayralari plazma membranasida Cx43 ni ifodalaydi va yaxshi bo'yalgan, lekin UMR asosan hujayra yuzasida Cx45 ni ifodalaydi va yomon bo'yoq bilan bog'langan (25). Bu va boshqa tadqiqotlar (11) shuni ko'rsatdiki, Cx45 oralig'idagi teshik teshiklari Cx43 teshiklariga qaraganda manfiy zaryadlangan bo'yoqlarga nisbatan kamroq o'tkazuvchan. Bundan tashqari, ushbu tadqiqotda ko'rsatilgandek, UMR hujayralari P ni ifodalaydi2U purinergik retseptorlari, lekin ROS hujayralari yo'q. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, P2U retseptorlari va Cx43 hujayralararo kaltsiy to'lqinlarining tarqalishida alohida rol o'ynaydi. Biz ATC-vositachiligidagi kaltsiy to'lqinlari hujayra ichidagi kaltsiy zaxiralarini bo'shatishi va bo'shliq birikmasi va kaltsiy to'lqinlarining tarqalishi bu do'konlarni faollashtirishni talab qilmasligini isbotlanmagan hujayralarda keltiramiz. Biz hamster traxeya epiteliyasida qo'shimcha tajribalar o'tkazdik, bunda bo'shliq birikmasi vositachiligida kaltsiy to'lqinlari IP tomonidan vositachilik qiladigan eng puxta ishlab chiqilgan modelga yaqinroq yaqinlashdik.3, va olingan natijalar bu hujayralardagi kaltsiy to'lqinlari purinergik retseptorlar tomonidan vositachilik qilganligini ko'rsatadi.


Asosiy nuqtalar

Oshqozon -ichak trakti harakatchanligining muvofiqlashtirilgan qisqarishi natijasida yuzaga keladi tunica muscula ris, distal qizilo'ngachdan tashqi anal sfinktergacha bo'lgan ovqat hazm qilish kanalining tashqi devorini tashkil qiladi.

Qo'zg'alish -qisqarish birikmasi silliq mushak hujayralariga Ca 2+ kirishi, sarkoplazmatik retikulumdan Ca 2+ chiqishi, miyozinli engil zanjir kinazining faollashishi va miyozinning tartibga soluvchi yorug'lik zanjirlarining fosforlanishi natijasida hosil bo'ladi.

Kontraktiv kuch miozin fosforillanish va fosforillanish tezligini muvozanatlaydigan Ca 2+ sezuvchanlik mexanizmlari yordamida sozlangan.

Cajalning interstitsial hujayralari (ICC) oshqozon-ichak mushaklarida ICC va PDGFRa + hujayralarida spontan yurak stimulyatori faolligini ta'minlaydi, shuningdek, ichak motor neyronlari kirishlarining vositachiligiga yordam beradi.

Oshqozon-ichak traktining harakatchanlik naqshlari silliq mushak hujayralari o'rtasidagi muvofiqlashtirishni va interstitsial hujayralar, neyronlar, endokrin va immun hujayralar tomonidan tartibga solinadigan ma'lumotlardan foydalanishni talab qiladigan yuqori darajada integratsiyalashgan xatti-harakatlardir.

Oshqozon-ichak trakti harakatini terapevtik tartibga solish va to'qimalarni muhandislik qilish juda qiyin


Integrin faollashuvi

Integrin vositachiligidagi mexanik o'lchashni tushunish integrinni bog'lash kinetikasi va klasterini boshqaruvchi integrin faollashuvidan boshlanadi (Cluzel va boshqalar, 2005 Kim va boshq., 2004). Integrin faollashuvi allosterik tarzda sodir bo'ladi, bunda integrin heterodimerning hujayradan tashqari yoki sitoplazmatik uchidan kelib chiqishi mumkin bo'lgan uzoq masofali molekulalararo konformatsion o'zgarishlar kiradi. Integrin geterodimerlari kovalent bog'lanmagan a- va b-subbirliklardan iborat bo'lib, ular hujayradan tashqari ligand-bog'lovchi boshni, ikkita ko'p domenli "oyoqlarni", ikkita bir o'tishli transmembran spiralni va ikkita qisqa sitoplazmatik dumlarni hosil qilish uchun birlashadi. Barcha ma'lum integrin heterodimerlari b-kichik birlikning hujayradan tashqari uchida joylashgan bA domenini (I-o'xshash yoki bI domen deb ham ataladi) o'z ichiga oladi. Mutatsion va monoklonal-antikorli eksperimentlar shuni ko'rsatdiki, ECM-bog'lovchi integrin bosh qismidagi past bog'lanuvchanlikdan yuqori bog'lanish darajasiga o'tish bA va gibrid domenlar orasidagi menteşe burchagining oshishini o'z ichiga oladi (Luo va boshq., 2003 Luo va boshqalar. al., 2004 Mold va boshqalar, 2003). X-nurli kristallografik tuzilmalar bu moslamali kalitning turg'un so'nggi nuqtalarini bog'lanmagan yopiq menteşe va ligand bilan bog'langan ochiq-oydin b3-integrin bosh qismlari sohalarida ta'minlaydi (Xiao va boshq., 2004 Xiong va boshq., 2001). B3-integrin bosh qismi domenlarining molekulyar dinamikasi (MD) simulyatsiyalari ligandlar tomonidan qo'zg'atilgan menteşe-burchak ochilishining Angstrom darajasidagi tizimli yo'lini ko'rsatdi (Puklin-Faucher va boshq., 2006).

Allosterik oqsillarning ajralmas belgilaridan biri bu ularning ikki tomonlama yo'nalishi, ya'ni bir xil faollashtiruvchi tizimli yo'l hujayradan tashqari ("tashqaridan") yoki hujayra ichidagi ("ichkaridan") omillar bilan qo'zg'atilishi mumkin (Xynes, 2002). Integrinlarni faollashtiradigan in vivo hodisalar hujayradan tashqari bosh bilan bog'langan liganddir (Takagi va boshq., 2002) yoki b-subunitning hujayra ichidagi dumi bilan bog'langan talin (Tadokoro va boshq., 2003). Agar kuch bo'lmasa, integrin faollashishi bir necha soniya ichida sodir bo'ladi. Biroq, hodisalarni bir necha soniya ichida faollashtirishning quyi oqimida qo'zg'atadigan aniq mexanik signallar mavjud, masalan, integrin agregatsiyasi (Giannone va boshq., 2004) va yopishish-oqsil birikmasi (Galbraith va boshq., 2002 Riveline va boshq., 2001 von Wichert va boshqalar). al., 2003b). T xujayralari holatida, qattiq integrin yopishqoqligi kesish suyuqlik oqimi va immobilizatsiyalangan kimyokinlarning kuchlarining kombinatsiyasini o'z ichiga olgan mexanik signallar bilan qattiq tartibga solinishi ko'rsatilgan (Vulf va boshq., 2007). Ushbu kuzatuvlarga muvofiq, boshqariladigan MD (SMD) tadqiqotlarida ligand vositachiligidagi mexanik kuch qo'llanilishi simulyatsiya qilinganida, integrin bosh qismidagi sub-mikrosaniyali vaqtgacha faollashishning allosterik yo'lini tezlashtirishi ko'rsatildi (Puklin-Faucher va boshqalar). ., 2006). Ma'lumki, ECM ligandlari bilan bog'lanish muvozanat sharoitida integrinlarni faollashtiradi (Takagi va boshq., 2002) va integrinlar bo'ylab kuch o'tkazish uchun bog'lanish zarur, integrin faollashuviga kuchning asosiy ta'siri allosterik faollashuv yo'lini tezlashtirishda va , shu tariqa, sub-soniyalarda ajralib chiqadigan obligatsiyalarni barqarorlashtirishda.

Membranaga vertikal kuch qo'llanilishi integrallashtiruvchi faollashtiruvchi konformatsion o'zgarishga olib kelishi mumkin (1 -rasmda ko'rsatilgandek). Quvvat vektori ko'pincha perpendikulyar emas, balki membranaga deyarli parallel bo'lsa ham, bunday kuch hosil bo'lishi mumkin. aVb3 integrinlari fibronektinni faqat bosh qismi ilmog'i burchagining ozgina (~ 11 °) ortishi va hujayradan tashqari oyoqlarida qattiq egilishi (kristalografik ma'lumotlarga asoslanib ~ 135 °) bilan barqaror bog'lashi mumkin (Adair va boshq., 2005). ). Matritsa bog'langandan so'ng, bu bog'lanish kuch ta'sirida konformatsion o'zgarishlar bilan barqarorlashishi mumkin. Masalan, sitoskelet bilan bog'langan a-sitoplazmatik dumi emas, balki faqat b- bilan, kuch-quvvat heterodimer oyoqlarini ajratish orqali domenlararo boshcha menteşasini o'zgartirishi mumkin, chunki b-bo'linma kuch vektori bo'ylab tekislanadi.

Hujayra ichida talin boshini integrin dumining b-subbirligi bilan bog'lash qo'shni a-subbirlik domenlari bilan membrana-proksimal va transmembran assotsiatsiyasini buzish orqali integrinlarni faollashtirishi ko'rsatilgan (Tadokoro va boshq., 2003 Wegener va boshq., 2007). ). So'nggi paytlarda, oqsillarning tizimli gomologik kinlinlar oilasi b3- va b1-integrin dumlari bilan to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sirlashishi va katalinlashi (kinlin-2, shuningdek FERMT2 deb nomlanadi) yoki hatto o'rnini bosishi (kindlin-3, shuningdek FERMT3 nomi bilan ham tanilgan). talin bilan faollashtirish (Ma va boshq., 2008 Moser va boshq., 2008). Integrin boshining ECM bilan bog'lanish yaqinligiga ta'sir qilish uchun integrin dumlaridagi kindlin va talin tomonidan qo'zg'atilgan strukturaviy o'zgarish ~28 nm uzunlikdagi integrin molekulasining bir nechta oyoq domenlari bo'ylab tarqalishi kerak. Yuqorida ta'riflanganidek, ligand vositachiligidagi kuch bu allosterik strukturaviy o'zgarishni tezlashtirishi mumkin (Alon va Dastin, 2007 Puklin-Faucher va boshq., 2006).

Mexanik integrin aylanishi. (A) Hujayra-ECM yopishishi, aktinga bog'liq bo'lgan chiqishlar, integratsiyani matritsa (binafsha rang) bilan bog'laydigan etakchi chetiga (to'q sariq) keltirganda sodir bo'ladi. (B) Keyinchalik, integrinlar aktin sitoskeletoniga talin (ko'k), Shp2, filamin yoki a-aktinin kabi adapter oqsillari orqali bog'lanadi. Integrins bu adapter oqsillarini b-dumlari orqali bog'laydi. Aktin polimerizatsiyasi va aktomiyozin qisqarishi natijasida hosil bo'lgan orqaga qarab aktin oqimi (1-qutiga qarang) integrin-ECM bog'lanishida tortish kuchini keltirib chiqaradi. Etarli darajada qattiq substratlarda bu vintulin bilan bog'langan joylarni (sariq) ochib yuborishi mumkin bo'lgan talin cho'zilishini, shuningdek integrin faollashtiruvchi konformatsion o'zgarishlarni tezlashtirishga xizmat qilishi mumkin. Garchi ligand bilan bog'langan aVb3-integrin kristalli strukturasining egilgan konformatsiyasi integrin sohasida juda ko'p tortishuvlarga sabab bo'lgan bo'lsa ham (Liddington va Ginsberg, 2002 Mold va boshq., 2003), keyinchalik u elektron mikroskopiya tajribalarida ko'rsatildi (A fibronektini barqaror bog'lash). va boshq., 2005). Quvvat ligand bilan bog'langan integrin boshini qo'shni domenlar cheklovlaridan ozod qilib, yuqori bog'lovchi yaqinlikka o'tishni tezlashtirishi mumkin, bu esa allosterik yo'lni faol holatga keltirishini tezlashtiradi (Puklin-Faucher va boshq., 2006). (C) Hujayra yopishgan joydan o'zini tortib ola boshlaydi. a5b1 integrinlaridagi intramolekulyar konformatsion o'zgarishlar ularning ichkariga ko'chirilishini osonlashtiradi, aVb3 integrinlari esa chekkada mahkamlangan holda qoladi. Integrinlarning bunday ajratilishi talinning cho'zilishini yanada osonlashtirishi mumkin. Yopishqoqlikning bu bosqichida yopishqoq blyashka (kulrang tasvirlar) ichida hujayralararo fokus-adhezion oqsillarning keng assortimenti to'planadi. (D) Oxir oqibat, yuqori klasterli integrinlar yuqori bog'lanishdan past bog'lanishga o'tadi, ehtimol b3-integrin dumlarining fosforlanishi bilan katalizlanadi. Membrananing ekzositozi qayta ishlangan, past yaqinlikdagi integrinlarni mikronaychalar oxirida, ko'pincha oldingi chetidan 2-4 mkm uzoqlikda joylashtiradi. Fokal adezyonlarda integrin almashinuvi (C dan D gacha) ~1-3 minutni tashkil qiladi (Hu va boshq., 2007). Yagona integrin tavsifi uchun qo'shimcha materialga qarang. S1-rasm.

Mexanik integrin aylanishi. (A) Hujayra-ECM yopishishi, aktinga bog'liq bo'lgan chiqishlar, integratsiyani matritsa (binafsha rang) bilan bog'laydigan etakchi chetiga (to'q sariq) keltirganda sodir bo'ladi. (B) Keyinchalik, integrinlar aktin sitoskeletoniga talin (ko'k), Shp2, filamin yoki a-aktinin kabi adapter oqsillari orqali bog'lanadi. Integrins bu adapter oqsillarini b-dumlari orqali bog'laydi. Aktin polimerizatsiyasi va aktomiozin qisqarishi natijasida hosil bo'lgan orqaga aktin oqimi (1-bandga qarang) integrin-ECM aloqasida tortish kuchini keltirib chiqaradi. Etarli darajada qattiq substratlarda bu vintulin bilan bog'langan joylarni (sariq) ochib yuborishi mumkin bo'lgan talin cho'zilishini, shuningdek integrin faollashtiruvchi konformatsion o'zgarishlarni tezlashtirishga xizmat qilishi mumkin. Garchi ligand bilan bog'langan aVb3-integrin kristalli strukturasining egilgan konformatsiyasi integrin sohasida juda ko'p tortishuvlarga sabab bo'lgan bo'lsa ham (Liddington va Ginsberg, 2002 Mold va boshq., 2003), keyinchalik u elektron mikroskopiya tajribalarida ko'rsatildi (A fibronektini barqaror bog'lash). va boshqalar, 2005). Kuch ligand bilan bog'langan integrin boshini qo'shni domenlarning cheklovlaridan ozod qilish orqali yuqori bog'langan yaqinlikka o'tishni tezlashtirishi mumkin, bu esa allosterik yo'lni faollashtirilgan holatga tezlashtiradi (Puklin-Faucher va boshq., 2006). (C) Hujayra yopishish joyidan o'zini torta boshlaydi. A5b1 integrinlaridagi molekulalararo konformatsion o'zgarishlar ularning ichki translokatsiyasini osonlashtiradi, aVb3 integrallari esa chetida langar bo'lib qoladi. Integrinlarning bunday ajratilishi talin cho'zilishini yanada osonlashtirishi mumkin. Yopishqoqlikning bu bosqichida yopishqoq blyashka (kulrang tasvirlar) ichida hujayralararo fokus-adhezion oqsillarning keng assortimenti to'planadi.(D) Oxir oqibat, yuqori klasterli integrinlar yuqori bog'lanishdan past bog'lanishga o'tadi, ehtimol b3-integrin dumlarining fosforlanishi bilan katalizlanadi. Membrananing ekzositozi qayta ishlangan, past yaqinlikdagi integrinlarni mikronaychalar oxirida, ko'pincha oldingi chetidan 2-4 mkm uzoqlikda joylashtiradi. Fokal adezyonlarda integrin almashinuvi (C dan D gacha) ~1-3 minutni tashkil qiladi (Hu va boshq., 2007). Yagona integrin tavsifi uchun qo'shimcha materialga qarang. S1-rasm.

Juda moslashuvchan integrin b-dumlari ko'p sonli skelet-skelet oqsillari uchun iskala beradi (Kaldervud va boshq., 2003) va o'ta moslashuvchan, shuning uchun ligand vositachiligidagi kuch kinlin va talinga bog'lanishni tezlashtirishi mumkin. Membran-proksimal va transmembran integrin-heterodimer assotsiatsiyasini buzish orqali bog'lanish joylariga kirish mumkin. Buni qo'llab -quvvatlash uchun, talinning bosh qismi - tayoq emas - aktin bilan bog'lanmagan taqdirda ham fibrinektinga integrrin birikishini barqarorlashtiradigan ko'rinadi (Zhang va boshq., 2008). Bitta fibronektin trimerlarining bog'lanishi talinga juda bog'liq, shuningdek, aktin sitoskeletlari bilan zaif siljish aloqasi (Jiang va boshq., 2003). Bundan tashqari, a- va b-dumlarni almashtirish lateral integrin agregatsiyasini to'sib qo'ydi, lekin a5-kimeraning membrana-proksimal maydonini ajratgich bilan uzaytirib, b1 dumini membranadan uzoqroqqa siljitish, b1 dumiga bog'liq bo'lgan lateral agregatsiyani tikladi. Partridge va boshqalar, 2006). Bu natija shuni ko'rsatadiki, distal b-sitoplazmatik domenni proksimal a-sitoplazmatik domendan ozod qilish orqali o'ziga xos konformatsiyani qabul qilish ligandga bog'liq bo'lgan integrin signalizatsiyasining lateral agregatsiya kabi jihatlarini boshqaradigan tizimli hodisadir. Birgalikda, bu topilmalar, integrin b-dumidagi kinlin va talin bog'laydigan joylarni jismoniy ochish ularning strukturaviy va funktsional holatini barqarorlashtirishi mumkinligini ko'rsatadi (Ulmer va boshq., 2003). Integrinlar va sitoskeleton o'rtasidagi dastlabki bog'lanishlar kindlin-2, kindlin-3 va talinga bog'liq ekanligi haqida ko'p dalillar mavjud bo'lsa-da, boshqa yopishqoqlik jarayonlarida kontraktil aktin sitoskeleti bilan bog'lanishi mumkin bo'lgan boshqa integrin-dumni bog'laydigan sheriklar ham mavjud. Bularga filamin, a-aktinin, melusin, SH2-domen o'z ichiga olgan protein-tirozin fosfataza (Shp2), skelemin, integrin bilan bog'langan kinaza va, ehtimol, miyozin kiradi (Phillips va boshq., 2001 Critchley and Ginggras, 2008 Kiema va boshq. , 2006 Pavalko va boshqalar, 1991 von Wichert va boshqalar, 2003a).


Xulosa

Maqsad:

CD73 (ACDC) etishmasligidan kelib chiqqan arterial kalsifikatsiyaning retsessiv kasalligi pastki ekstremal arteriyalarda keng tarqalgan aterosklerotik bo'lmagan medial qatlam kalsifikatsiyasi bilan namoyon bo'ladi. CD73 etishmasligi TNAP (to'qima o'ziga xos bo'lmagan ishqoriy fosfataza) ning bir vaqtda o'sishiga olib keladi. ALPL), ektopik mineralizatsiyadagi asosiy ferment. Bizning maqsadimiz CD73 faolligining yo'qolishi qanday oshishiga olib kelishini o'rganish edi ALPL CD73 tanqisligi bo'lgan bemorlarda ifoda va kalsifikatsiya qilish va bu mexanizm periferik arter kasalligi kalsifikatsiyasiga taalluqli yoki yo'qligini baholash.

Yondashuv va natijalar:

Biz ilgari in vitroda kalsifikatsiya fenotipini takrorlaydigan ACDC asosiy dermal fibroblastlaridan foydalangan holda bemorga xos kasallik modelini ishlab chiqdik. Biz CD73 vositachiligidagi adenozin signalining etishmasligi cAMP ishlab chiqarishni kamaytirganini va AKT faollashuvining kuchayishiga olib kelishini aniqladik. AKT/mTOR (rapamitsinning sutemizuvchilar nishoni) o'qi autofagiyani blokirovka qiladi va autofagiyani qo'zg'atadi, ammo biz ACDC hujayralarida autofagiya nuqsonlarini kuzatmadik. Siliko tahlilida odamda FOXO1 (O1 oqsil qutisi) bilan bog'lanish joyi aniqlandi. ALPL targ'ibotchi. Ekzogen AMP FOXO1 yadro lokalizatsiyasini ACDCda, lekin nazorat hujayralarida emas, balki induktsiya qildi va bu cAMP analogi yoki A2a / 2b adenozin retseptorlarini faollashtirish bilan oldini oldi. FOXO1 inhibitori kamayadi ALPL ifoda va TNAP faolligi va kalsifikatsiyani oldini oldi. FOXO1 ulanish joyini mutatsiyalash kamayadi ALPL promouterni faollashtirish. Muhimi, biz ACDC bo'lmagan kalsifikatsiyalangan femoropopliteal arteriyalarning nazorat arteriyalariga nisbatan CD73 kamayishi va FOXO1 darajasining oshishi haqida dalillar keltiramiz.

Xulosa:

Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, CD73 vositachiligidagi cAMP signalining etishmasligi insonning ifodalanishiga yordam beradi ALPL gen FOXO1 ga bog'liq mexanizm orqali. CD73 ning kamayishi va FOXO1 ning ortishi ko'proq uchraydigan periferik arteriya kasalliklarida kalsifikatsiyada ham kuzatildi.


Biologik tizimlarni modellashtirish

    Piter Kollman, Kaliforniya universiteti, San -Frantsisko, kafedra
    Saymon Levin, Prinston universiteti, hamraisi
    Alberto Apostoliko, Padova universiteti
    Marjori Asmussen, Jorjiya universiteti
    Bryus L. Bush, Merck tadqiqot laboratoriyalari
    Karlos Kastilyo-Chavez, Kornel universiteti
    Robert Eisenberg, Rush tibbiyot kolleji
    Bard Ermentrout, Pitsburg universiteti
    Kristofer Filds, Santa Fe instituti
    Jon Gukkenxaymer, Kornell universiteti
    Alan Hastings, Kaliforniya universiteti, Devis
    Maykl Xayns, Yel universiteti
    Barri Honig, Kolumbiya universiteti
    Lin Jelinski, Kornel universiteti
    Nensi Kopell, Boston universiteti
    Don Lyudvig, Britaniya Kolumbiyasi universiteti
    Terri Libbrand, Vashington universiteti
    Jorj Oster, Kaliforniya universiteti, Berkli
    Alan Perelson, Los Alamos milliy laboratoriyalari
    Charlz Peskin, Kurant nomidagi matematika fanlari instituti
    Greg Petsko, Brandeis universiteti
    Jon Rinzel, Milliy sog'liqni saqlash institutlari
    Robert Silver, dengiz biologik laboratoriyasi
    Silviya Spengler, Lourens Berkli laboratoriyalari
    DeWitt Sumners, Florida shtati universiteti
    Karla Vofsi, Nyu -Meksiko universiteti

MUNDARIJA

Bu ma'ruzaning umumiy mavzusi - biologik tizimlar bo'yicha tadqiqotlar olib borishda fundamental tushunchalar va muhim amaliy afzalliklarga olib keladigan matematik va hisoblash yondashuvlarining ulkan salohiyati. Matematik va hisoblash yondashuvlari fizikada uzoq vaqtdan beri qadrlanadi va so'nggi yigirma yil ichida kimyoda tobora ortib borayotgan rol o'ynadi. Bizning fikrimizcha, ular biologiyada endigina o'zlariga kelishmoqda.

Ushbu matematik va hisoblash usullarining maqsadi bir -biridan farq qiladigan hodisalarning mexanizmlarini ochib berishdir. Masalan, fermentning atom darajasidagi tuzilishi uning funktsional, ferment kataliziga qanday olib keladi? Ushbu tuzilish/funktsiyani tushunish uchun fundamental kvant mexanik va molekulyar dinamik hisoblar kerak, ammo muvaffaqiyatli simulyatsiyalar kasallik va dori terapiyasini tushunishga olib kelishi mumkin. Mushak oqsilining kinesin uch o'lchovli tuzilishini bilish, mushaklarning harakatini, shuningdek boshqa uyali motorlarni tushunishga olib kelishi mumkin. Rivojlanishning turli bosqichlarida embrional va xomilalik yurakning simulyatsiyalari rivojlanayotgan yurakni shakllantirishda suyuqlik kuchlarining rolini ochib berishga yordam beradi. Er ekotizimlarining tuzilishi va dinamikasi ular qanday ishlashining muhim elementlari va matematik/hisoblash usullari ularning vazifalarini tushunishda hal qiluvchi rol o'ynaydi.

Ushbu va ushbu hisobotning asosiy qismidagi (III-V bo'limlar) boshqa misollarda asosiy fizik qonunlarga (masalan, kvant mexanikasi), empirik ma'lumotlarga yoki ikkalasining kombinatsiyasiga asoslangan matematik/hisoblash usullari kalitni beradi. biologik tadqiqot elementi. Ushbu usullar empirik ma'lumotlardan tashqariga chiqishga imkon beradigan farazlarni taqdim etishi mumkin va ularning haqiqiyligi uchun doimiy ravishda sinovdan o'tkazilishi mumkin.

Bizning hisobotimizda, shuningdek, molekulyardan tortib, ekotizimgacha bo'lgan biologiyada keng tarqalgan hisoblash muammolari (VI bo'lim) yoritilgan. Kompyuterlar tez sur'atlar bilan kuchayib bormoqda va shu bilan birga, murakkabroq tizimlarga hisoblash usullarining salohiyati ham ortib bormoqda. Shunday qilib, keyingi avlod biolog olimlari aspiranturadan boshlab bolalar bog'chasidan matematika va hisoblash bo'yicha kuchli tayyorgarlikka ega bo'lishlari muhim ahamiyatga ega. Biz hisobotimizning VII bo'limida ta'lim muammolarini muhokama qilamiz.

Ushbu hisobotning maqsadi biolog olimlarning biologiyada matematik va hisoblash yondashuvlarining tobora ortib borayotgan foydaliligi haqida xabardorligini oshirishdan iborat. Ba'zida yangi paydo bo'lgan hududlar va fanlararo sohalar moliyalashtirish agentliklari orasidagi yoriqlar orasiga tushib qolish xavfi tug'iladi. Xususan, biz ushbu hisobot Milliy Ilmiy Jamg'arma va boshqa moliyalashtiruvchi agentliklarning biologiya fanlari bo'yicha hisob -kitob va matematik tadqiqotlar o'tkazish bo'yicha xabardorlik darajasini oshiradi deb umid qilamiz.

Biologik tizimlarning xarakteristikasi misli ko'rilmagan darajaga yetdi. Ushbu tafsilotlarni tartibga solish va hayotiy jarayonlarni yaxshiroq tushunish uchun, biologiya fanining chegaraviy muammolariga matematika va fizika fanidan kuchli kontseptual vositalarni qo'llash zarur. Biologik tizimlarni modellashtirish eksperimental ishlarning muhim hamkoriga aylanib bormoqda. Biologiya, atrof -muhit, organizm, hujayra va molekulyar biologiyaning barcha jabhalari kimyoviy, fizik va matematik yondashuvlar uchun qulayroq bo'lib bormoqda. Bu imkoniyatlar sohasi 1992 yilda Milliy fan jamg'armasi tomonidan qo'llab -quvvatlangan "Matematika va biologiya, interfeys, qiyinchiliklar va imkoniyatlar" nomli ma'ruzasida ta'kidlangan. (MBICO)

1996 yil 14 va 15 martda Milliy Ilmiy Jamg'armada (NSF) seminar bo'lib o'tdi va uning natijalarini tanqidiy baholash va qaysi sohalar yanada istiqbolli tadqiqot markazlari sifatida istiqbolli ekanligini aniqlash maqsadida MBICO topilmalariga asoslangan edi. Ushbu seminar 25 ta olimlarni birlashtirdi, ularning barchasi molekulyardan hujayragacha, organizmdan ekotizim darajasiga qadar tajribaga ega bo'lib, ularning barchasi biologik tizimlarga matematik/hisoblash yondashuvlarini qo'llashga qiziqish bildirmoqda. Seminarning maqsadi nazariy/hisoblash tadqiqotlari tushuncha berish va tegishli eksperimental ishlarga yordam berishda eng ko'p foydalanishi mumkin bo'lgan muhim tadqiqot yo'nalishlarini aniqlash edi. Bu quyida amalga oshiriladi. Guruhimizning kichikligi, cheklangan vaqtimiz va cheksiz ko'rish qobiliyatimiz tufayli quyida keltirilgan tadqiqot imkoniyatlari sohalarini to'liq emas, balki vakil sifatida ko'rish kerak. Umid qilamizki, bizning hisobotimizda biologik tizimlarning zamonaviy modellari bo'yicha ba'zi ko'rsatmalar va tarixiy belgilar bo'lishi mumkin. 1996 yil.

Bizning hisobotimiz besh bo'limga bo'lingan. Biz tadqiqot imkoniyatlarini tavsiflovchi uchta sohaga bo'lishda NSF tashkilotiga amal qilamiz: molekulyar va hujayrali biologiya, organizm biologiyasi va ekologiya va evolyutsiya. Bu uch bo'limdan so'ng, ushbu sohalar chegaralarini kesib o'tadigan masalalarga bag'ishlangan bo'lim va ta'lim masalalari bo'yicha yakuniy bo'lim keladi.

Molekulyar va uyali biologiya fanining markaziy mavzusi - bu molekulalarning tuzilishi va molekulalarning yuqori darajali komplekslari va ularning funktsiyalari o'rtasidagi munosabatlar, ham normal, ham noto'g'ri biologik sharoitda. Tuzilish va funktsiya o'rtasidagi bog'liqlik, molekulyar biologiya, DNK tuzilishini Uotson va Krik tomonidan ochib berilgan maqolada eng aniq tasvirlangan.

Bu tadqiqot DNKda saqlanadigan asl ma'lumotni qanday takrorlash va saqlab qolish mumkinligini darhol ko'rsatdi. Shunday qilib, struktura bu molekulaning qanday ishlashini ko'rsatdi. Ammo bu misol, shuningdek, biologiyada tuzilish/funktsiya aloqalarini aniqlashda matematika, kimyo va fizikaning muhim rolini ko'rsatadi. DNK duplekslarida mavjud bo'lgan ma'lumotlar ham, ularning yuqori tartibli tuzilmalari ham matematika tomonidan foydali tarzda tahlil qilingan, chunki quyidagi GENOME va MOLEKULAR GISTOLOGIYA bo'yicha bo'limlar tasvirlangan va muhim savollarga javob berilgan va ko'pchilik bu sohalarda hali ham javobsiz qolmoqda.

Fizika va kimyo sohasidagi o'zgarishlar biologiyaning asosiy molekulalari - oqsillar, nuklein kislotalar, membranalar va saxaridlarning tuzilishini aniqlashda muhim rol o'ynadi va shu tarzda ularning vazifalarini tushunishga yordam beradi. Ushbu harakatlarning ba'zi jihatlari quyida PROTEIN TUZILISHI va NUCLEIN KISLOTALAR bo'limlarida tasvirlangan. Fizika va kimyo jamoalarida birinchi marta ishlab chiqilgan simulyatsiya metodologiyalaridan biologik qiziqish molekulalarini simulyatsiya qilish uchun foydalanish simulyatsiyalarda tasvirlangan. Evolyutsiya molekulyar va makroskopik miqyosda sodir bo'ldi va ba'zi molekulalar va ularning evolyutsiyasi juda hayratlanarli. BIOINSPIRED MATERIALLAR bo'limi molekulyar evolyutsiya jarayonida rivojlangan ba'zi materiallardan foydalanishning o'ziga xos imkoniyatlarini ko'rsatadi.

Garchi biologik qiziqishdagi molekulalarning tuzilishini tushunishda va undan funktsiyani aniqlashda katta yutuqlarga erishilgan bo'lsa -da, hali ko'p ishlar qilinishi kerak. Ba'zi asosiy savollarga quyidagilar kiradi: Yadrodagi DNKning tuzilishi qanday va bu struktura DNK transkripsiyasini qanday boshqaradi? DNK ketma -ketligini hisobga olsak, DNK kodlaydigan RNK va oqsil tuzilmalarini nima aniqlaydi? Protein tuzilishini hisobga olsak, uning vazifasi nima? Bu funksiya qanday rivojlandi va u optimallashtirildi? Qanday qilib bu muvozanatli biologik tizimning qolgan qismini buzmasdan, kasalliklarga chindan ham ta'sir ko'rsatadigan farmatsevtika mahsulotlarini ishlab chiqish uchun qanday foydalanish mumkin? Boshqa organizmlardan, ba'zilari ekstremal harorat va bosim sharoitida o'sadigan tirik hujayralar va ularni tashkil etuvchi molekulalarning tabiati va chegaralari haqida nimani o'rganishimiz mumkin?

Yuqoridagilar asosiy savollarning bir nechtasidir, lekin ularning tabiatidan ko'rinib turibdiki, bu savollarga javob berishda matematik va fizik/kimyoviy usullar muhim ahamiyatga ega bo'ladi. Ushbu usullar molekulalarning eng kichikdan eng katta molekulagacha bo'lgan asboblari va tilini va molekulalarning o'zaro ta'sirini va ularning uch o'lchovli shaklini shakllantirishni tushuntirish uchun asosiy qonunlarni taqdim etadi. Bu molekulyar funktsiyani aniqlaydigan uch o'lchovli shakl. Biz protein tuzilishini aniqlashning ajoyib hayajonli vaqtiga etib keldik, 200 dan ortiq turli xil globular oqsil tuzilmalari ma'lum va barcha biologiyada 10 ** 3 tartibini taxmin qilish mumkin. Shunday qilib, yaqinda bizda globular oqsil tuzilishining har bir turiga misollar bo'lishi mumkin, shuningdek, uni aniqlaydigan genning mohiyatini tushunish mumkin.

Ma'lumki, biologik signalizatsiya yo'llarining tabiati juda murakkab va ko'plab teskari aloqa davrlarini o'z ichiga oladi va xavfsiz mexanizmlar ishdan chiqadi. Bularni tushunish uchun matematika vositalari zarur. Bu signalizatsiya yo'llari molekulyar va uyali va organizm biologiyasida keltirilgan materiallar o'rtasida bog'liqlik borligiga birgina misol. Oxir oqibat, bu molekulyar signallar neyron signallarga qanday o'tadi va bu yo'llarning har bir darajasida mumkin bo'lgan nuqsonlarni qanday tushunish mumkin -oqsillarning mutatsiyalari, normal molekulalar kontsentratsiyasining nozik o'zgarishi yoki tashqi ta'sir tufayli yuzaga keladigan nuqsonlar? Bu hayajonli va juda muhim savollar bo'lib, molekulyardan hujayradan organizm darajasiga bo'lgan aloqalarni tushunishni o'z ichiga oladi.

GENOM

MBICO hisobotidan keyingi olti yil ichida genomik ketma-ketlik ma'lumotlari o'zining eksponentsial o'sishini davom ettirdi. Sekvensiya texnologiyasi to'g'ridan-to'g'ri ketma-ketlik xilma-xilligini tahlil qilish va yuqori o'tkazuvchanlik, chipga asoslangan, avtomatlashtirilgan tahlil tizimlari orqali gen ekspressiyasini tahlil qilish uchun qo'llaniladi. Ushbu oqim so'raladigan savollarni ham, ko'rib chiqilgan o'zaro ta'sir doirasini ham o'zgartirdi.

Masalan, yuqori o'tkazuvchanlik ifodasi ma'lumotlari endi to'qimalarga xos va rivojlanish bosqichlariga xosdir. Hozirgi vaqtda umumiy ma'lumotlar bazalarida kamida 40,000 inson genlarini ifodalovchi 300,000 dan ortiq odam tomonidan berilgan ketma -ketlik teglari mavjud. Keyingi 5 yil ichida 50 ga yaqin to'liq genomlar ketma -ketligi aniqlanadi. Darhaqiqat, oddiy organizmlar sonining to'liq genomlari allaqachon ketma-ketlashtirilgan (qarang, masalan, (Fleischman, 1995)), xamirturush genomining ketma-ketligi yaqinda nashr etilgan (masalan, Uilyams, 1996) va C. elegans yoki ikki yil uzoqda. Hech kim genom ma'lumotlarini qanday ishlatishni aniq bilmaydi, lekin tez orada misli ko'rilmagan miqyosda biologik ma'lumot portlashi aniq.

Bitta genlarni emas, balki butun genomlarni taqqoslash va hisoblash vaqtini bir vaqtning o'zida kengaytirish muhim bo'ladi. Ko'p taqqoslash yanada muammoli bo'lib qolmoqda. Hozirgi vaqtda mahalliy qiziqqan hududlardan (masalan, 50 000 bp) so'rovlarning ketma -ketligi yoki ifodalanishining uzoq diapazoniga qadar kengaytirish zarur, bunda 25 Mb hajmdagi sintetik hududlar ko'rib chiqish uchun o'rtacha uzunlik hisoblanadi.

Biologik va biokimyoviy tadqiqotlar eksponentli ravishda o'sib borayotgan ma'lumotlar to'plamini ishlab chiqarmoqda. Yuqorida keltirilgan DNK ketma-ketligi (hozirda har 6 oyda ikki baravar ko'payadi) va genlarni ifodalash ma'lumotlari (kuniga 1000 ta tahlillarni qo'llab-quvvatlaydigan chiplar) misollariga qo'shimcha ravishda, kombinatsion kutubxona ekranlari (1000 dan ortiq maqsadlarga qarshi 10 000 birikmalar) juda ko'p miqdorda ishlab chiqaradi. funktsiya bo'yicha tizimli ma'lumotlar. Texnologik o'zgarishlar keyingi bir necha yil ichida ushbu ma'lumotlarni yig'ish tezligini katta yoki undan ko'proq oshiradi.

Ushbu ma'lumotlarni nafaqat olinadigan, balki hisob-kitoblarga kirish va bir nechta ma'lumotlar turlari bo'yicha murakkab, maxsus so'rovlarga mos keladigan qilish uchun ma'lumotlarni boshqarish tizimlarini ishlab chiqish uchun katta ish talab etiladi. Turli xil o'lchovlarda, har xil noaniqliklarda (ma'lumotlar birlashuvi) bir nechta kuzatiladiganlar uchun olingan ma'lumotlarni birlashtirish va bunday heterojen ma'lumotlarga qarshi mazmunli so'rovlar tuzish (ma'lumotlar yig'ish) bo'yicha ham muhim ishlar talab qilinadi.

Masalan, kelgusida bir nechta shaxslar o'rtasida signal uzatuvchi yo'lning kinetik samaradorligida, bu yo'lda ishtirok etadigan oqsillarning ketma-ketligidagi farqlarni hisobga olgan holda, qanday farqlar bo'lishini so'rash mumkin. Bunday so'rovlarga javob berish ma'lumotlar modellarini, turli xil ma'lumotlar bazasini boshqarish tizimlarini, ko'p o'lchovli korrelyatsiya tahlilini, molekulyar tuzilmani bashorat qilishni, cheklangan tarmoqni modellashtirishni va noaniqlikni boshqarishni takomillashtirishni talab qiladi.

PROTEIN TUZILISHI VA FUNKSIYASI

Genomik ma'lumotlarning miqdori oshgani sayin, uch o'lchovli tuzilma ushbu ma'lumotdan foydalanish va tartibga solish uchun tobora muhim vositani ta'minlaydi. Struktura ketma-ketlik ma'lumotlaridan gen funktsiyasini chiqarish uchun noyob, ammo asosan o'rganilmagan vositani taqdim etadi. Tarkibi, shuningdek, genomik ma'lumotni biologik tahlillar bilan bog'laydi va bioaktiv birikmalarni, shu jumladan dorilar va vaktsinalarni oqilona ishlab chiqish uchun asos bo'lib xizmat qiladi.

Bu sohadagi tadqiqot imkoniyatlarini to'rt xil toifaga bo'lish mumkin: eksperimental tuzilmani aniqlash, strukturani bashorat qilish, globular oqsillarning tuzilishini ekspluatatsiya qilish va yuqori aniqlikdagi tuzilmalarni aniqlash ancha qiyin bo'lgan membrana oqsillarini modellashtirish.

Strukturani aniqlash

So'nggi o'n yil ichida oqsil kristallarining o'sishi, diffraktsiya ma'lumotlarini yig'ish va eksperimental fazani aniqlashdagi yutuqlar tizimli ma'lumotlarning portlashiga olib keldi. (Ringe va Petsko, 1996) Bu tez o'sishga qaramay, yangi tizimli ma'lumotlarga talab yuqori bo'lib qolmoqda.Fazalarni to'g'ridan-to'g'ri aniqlash, molekulyar almashtirish orqali tuzilmani takomillashtirish yechimi va elektron zichlik xaritasini avtomatlashtirilgan talqin qilish uchun o'tkazuvchanlikni oshirish uchun hali ham matematik va hisoblash yondashuvlari zarur bo'lgan sohalar.

    To'g'ridan-to'g'ri bosqichma-bosqich: Difraksiyalangan rentgen nurlarining fazalarini kuzatish mumkin emas, ular bilvosita usullar bilan eksperimental ravishda chiqarilishi kerak. MADD bosqichlari (Leahy va boshq, 1992) kabi usullar bilan eksperimental bosqichni aniqlashdagi so'nggi yutuqlarga qaramay, bu bosqich ko'pincha tuzilmani hal qilishda qiyinchilik tug'diradi. Makromolekulyar kristalli tuzilmalar uchun fazaviy muammoning to'g'ridan -to'g'ri hal qilinishi strukturaviy biologiyada inqilob qiladi.

Strukturani bashorat qilish

Hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan tuzilmalarni bashorat qilishning eng samarali usullari aniqlangan oqsil tuzilmalaridan olingan shablonlar asosida noma'lum tuzilmali oqsillar modellarini tuzishni o'z ichiga oladi (qarang: Bowie va boshq., 1991). So'nggi bir necha yil ichida ushbu "qatlamlarni tanib olish" usullarini ishlab chiqishda sezilarli yutuqlarga erishildi va ular strukturani bashorat qilishda bir necha yil oldin mavjud bo'lmagan yangi imkoniyatlarni taqdim etadi (masalan, Proteinlarning 1995 yil noyabr soniga qarang (Asilomar, 1995). )

Qatlamlarni aniqlash usullari hali eksperimental ravishda aniqlanmagan oqsillarning tuzilmalarini bashorat qilish va an'anaviy ketma-ketlikni moslashtirish usullari bilan aniqlanmaydigan oqsillar orasidagi homologik munosabatlarni topish uchun ishlatilishi mumkin. Endi yuzaga kelgan muammolar bir qator sohalarda tadqiqot imkoniyatlarini taklif qiladi. Bularga tizimli axborotni ketma -ket tekislash usullarida integratsiyalashuvi, berilgan ketma -ketlikni berilgan tuzilish bilan bog'lash uchun takomillashtirilgan balli funktsiyalarni ishlab chiqish (qarang: masalan, Bryant va Lourens, 1993) va asosiy tuzilishga yo'naltirilgan katlanadigan shablonlarni aniqlash. elementlar ketma-ket fragmentlarga mos kelishi kerak (Orengo va boshqalar, 1995). Bu muammolarning barchasi katta miqdordagi tizimli va ketma -ketlikdagi ma'lumotlarni tahlil qilish va birlashtirishga imkon beradigan yangi hisoblash usullarini ishlab chiqishni talab qiladi.

Umumiy konstruktiv shablon olinganidan so'ng, atom darajasida uch o'lchovli tuzilishni bashorat qilish usullariga ehtiyoj paydo bo'ladi. So'nggi bir necha yil ichida magistral shablonlari bo'yicha sayt zanjiri konfiguratsiyasini yaratishda sezilarli yutuqlarga erishildi (qarang: Li va Subbiah, 1991), lekin bu muammoni tezroq va aniqroq hal qilish juda foydali bo'ladi. Saqlangan strukturaviy ramka hududlari ma'lum deb hisoblasak, halqa tuzilmalarini sobit strukturaviy ramka mintaqalariga modellashning yangi usullariga ehtiyoj bor (qarang: Levitt, 1993), bu muammo membrana oqsillari uchun alohida ahamiyatga ega. Ular tezkor minimallashtirish va mos qidiruv protseduralaridan va tuzilmani erkin energiya bilan bog'liq bo'lgan takomillashtirilgan jismoniy modellardan foyda olishlari mumkin (qarang: Smit va Xonig, 1994).

Strukturadan foydalanish

Strukturaviy ma'lumotlarning tobora ko'payib borayotgani, biologik ma'lumotlarni tartibga solishning yangi usulini taqdim etadi, bunda tuzilish berilgan funktsiyalarni bashorat qilish, oqsil-oqsil o'zaro ta'sirining yangi tamoyillari va ketma-ketlikdan ko'rinmaydigan yangi evolyutsion munosabatlar kashfiyoti. yolg'iz. Tuzilishni aniqlash odatda hujayra biologiyasi, biokimyosi yoki farmakologiyasidagi fundamental muammolarni hal qilish uchun amalga oshiriladi. Tuzilma tomonidan ko'tarilgan o'ziga xos savollarga quyidagilar kiradi: oqsil yuzasida bog'lanish joylari qayerda? Ushbu saytlarga bog'lanishni afzal ko'rgan kimyoviy guruhlar qanday? Bog'lanishga javoban oqsil va ligand tuzilmalari qanday o'zgaradi? Protein va kofaktor guruhlarining katalizdagi rollari qanday? Proteinning dinamik xususiyatlari oqsil funktsiyasiga qanday ta'sir qiladi?

Protein tuzilishi/funktsiyasi ma'lumotlar bazasining yangi sinfini yaratish bu muammolarga yondashuvni taklif qiladi. Masalan, turli xil oqsillarni bog'lash joylarini fizik va geometrik xususiyatlar bo'yicha tavsiflash strukturalari aniqlangan yangi oqsillarning funktsiyasini bashorat qilishda foydali bo'ladi va umuman olganda, biologik ma'lumotlarni tashkil qilish va izohlashning yangi usulini ta'minlaydi. Bu sohada uchta o'lchovli ob'ektlarni tasvirlashning yangi usullarini yaratish va ularni ma'lumotlar bazalariga qo'shish, ushbu ma'lumotlar bazalarini ketma -ketlik va funktsional ma'lumotlar bazalari bilan birlashtirish, oqsillarning funktsional faol hududlarini tavsiflovchi yangi jismoniy modellarni ishlab chiqish kabi muammolarni tadqiq qilish imkoniyatlari mavjud.

Strukturaga asoslangan dori-darmonlarni loyihalash uchun barcha kerakli ulanish joylarini aniqlash kerak, so'ngra ularga mahkam bog'langan kichik molekulalar dizayni kerak bo'ladi (Guida, 1994). Amaldagi hisoblash usullari ko'pincha muvaffaqiyatsizlikka uchraydi, chunki ular hal qiluvchi ta'sirini etarlicha hisobga olmaydilar (qarang: Eisenberg va McLachlan, 1986) yoki konformatsion sozlash imkoniyati (Kearsley va boshqalar, 1994). Shoshilinch protseduralarga ehtiyoj bor.

Enzim katalizini o'rganish oxir-oqibat barcha reaktsiya yo'llarini simulyatsiya qilishni, shu jumladan bog'lanishning uzilishi va bog'lanish bosqichlarini, shuningdek ferment substrat tizimining tasodifiy harakatini simulyatsiya qilishni talab qiladi. Bunday simulyatsiyalarni bajarish uchun kvant mexanik va molekulyar mexanik potentsial funktsiyalarni birlashtirishning mavjud usullari hali ham aniq emas. Bu, ayniqsa, fermentlarning yuqori foizida bo'lgan metall ionlari va klasterlarning o'zaro ta'siri uchun to'g'ri keladi. Bu sohalarning barchasida takomillashtirilgan matematik va hisoblash usullari kerak va bu juda faol tadqiqot sohasidir (Gao, 1996).

Strukturaviy ma'lumotlardan foydalanishga katta ta'sir ko'rsatishi aniq bo'lgan yangi eksperimental soha kombinatorik kimyodir. (Gordon va boshqalar, 1994) Yangi organik birikmalarni yuqori tezlikda parallel sintez qilishning yangi usullari tom ma'noda yuz minglab molekulalarning kutubxonalarini yaratmoqda, ularning aksariyati muhim biologik maqsadlar bilan bog'lanadi. Bunday kutubxonalarni skrining qilish natijasida hosil bo'lgan tuzilish/faoliyat ma'lumotlarining ko'pligini tashkil qilish, o'zaro bog'lash va talqin qilish usullari ishlab chiqilishi kerak. Kombinativ kimyo va strukturaviy biologiya birlashmasi molekulyar tanib olish qoidalarini chiqarish imkoniyatini taklif qiladi, bu oxir-oqibat bizga ularning tarkibiy qismlari tuzilmalaridan ko'p oqsilli komplekslarning aniq modellarini yaratishga imkon beradi. Kichik molekula va strukturaviy ma'lumotlar bazalarining birlashishi bu borada o'ziga xos va muhim muammolarni keltirib chiqaradi.

Membrana oqsillarini o'rganish alohida qiyinchiliklarni keltirib chiqaradi, lekin ayni paytda qiziqarli va muhim ma'lumotlarni berishni va'da qiladi. Membran oqsilining tuzilishi va funktsiyasini yaxshiroq tushunish signalni uzatish kabi asosiy biokimyoviy jarayonlar haqidagi tushunchamizni sezilarli darajada oshiradi va biotexnologiyada (masalan, retseptorlarga asoslangan biosensorlarda) va biomedikal fanlarda (masalan, tuzilmali dori-darmon dizayni) sezilarli yutuqlarga erishishga yordam beradi. Texnik muammolar ko'pchilik membrana oqsillari uchun yuqori aniqlikdagi tuzilmalarni aniqlashni qiyinlashtiradi yoki imkonsiz qiladi. Biroq, ko'plab membrana oqsillari uchun juda ko'p eksperimental ma'lumotlar mavjud va bu ma'lumotni ko'pincha hisoblash asboblari bilan birgalikda oqilona uch o'lchovli modellarni yaratish uchun ishlatish mumkin (Findlay, 1996). O'z navbatida, modellar gipotezalarni shakllantirishda va kelajakda o'tkaziladigan tajribalarni loyihalashda foydali bo'ladi (Kontoyianni va Lybrand, 1993). Umuman oqsillarni, xususan membrana oqsillarini o'rganish uchun modellashtirish qobiliyatini oshirish uchun bir qator rivojlanish masalalarini hal qilish kerak. Masalan, oqilona uch o'lchovli model tuzilmasini qurishga ruxsat berish uchun qancha "cheklov" ma'lumoti kerakligini yoki hatto tajriba ma'lumotlarining qaysi turlari model yaratish mashqlarida eng foydali ekanini hozircha yaxshi tushunilmagan. Qo'shimcha uslubiy ishlanmalar, shuningdek, lipid ikki qatlamlarining tasvirini yaxshilash va davolash (masalan, uzoq masofali elektrostatik o'zaro ta'sirlarni samarali davolash, anizotropik bosim tensorlarini ifodalash uchun o'zgartirilgan Gamiltonianlar va boshqalar) va lipid-oqsil o'zaro ta'siri uchun zarur. Bir qator prokaryotik membrana oqsillari hozirda juda yaxshi tavsiflangan (masalan, bakterial kimyotaksis retseptorlari (Bourret va boshq, 1991) va porinlar (Kreusch va Schulz, 1994) va yuqori organizmlarning yanada murakkab membrana oqsillari uchun foydali model bo'lib xizmat qilishi mumkin. tizimlar membrana oqsillarini modellashtirishning yangi protseduralarini baholash uchun ideal sinov holatlaridir.

Membrana oqsilining tuzilishi va funktsiyasini tushunishning jadal rivojlanishiga ko'p sonli yuqori aniqlikdagi tuzilmalar etishmasligi to'sqinlik qildi. X-nurli kristallografiya tuzilmalari kristallanadigan komplekslar bilan chegaralanadi, yuqori aniqlikdagi NMR tuzilmalari esa tor chiziqlar hosil qilish uchun korrelyatsiya vaqtlari etarlicha qisqa bo'lgan holatlarda cheklangan. Qattiq holatda NMR texnikasi, shu jumladan aylanish rezonansi (RR) va rotatsion aks -sado rezonansi (REDOR) va EPR spektroskopiyasi (Steinhoff va boshq., 1994), membrana oqsillari uchun juda aniq masofaviy cheklovlarni olish uchun maxsus imkoniyatlarni taklif etadi. Tadqiqotning istiqbolli yo'nalishi - bu strukturani aniqlash uchun zarur bo'lgan masofaviy ma'lumotlarning minimal miqdorini belgilash va tuzilishga erishish uchun eng kam sonli NMR yoki EPR eksperimentlarini qaysi tartibda bajarish mumkinligini taxmin qilish.

RNK tuzilishini bashorat qilish, DNK va RNKning oqsillar bilan o'zaro ta'siri muammosi markaziy biologik qiziqish uyg'otadi. Bu erda nuklein kislotalarning o'zaro ta'sirini tasvirlash uchun takomillashtirilgan fizik modellarga ehtiyoj bor, ular katta mahalliy elektr maydonlarini keltirib chiqarishi bilan ko'pchilik oqsillardan farq qiladi. So'nggi paytlarda ionli atmosfera bilan o'ralgan yuqori zaryadlangan makromolekulalarni davolash usullari ishlab chiqilgan (qarang: Misra va boshqalar, 1993 York va boshq., 1995). Bu va shunga o'xshash usullar muhim biologik hodisalarni simulyatsiya qilish uchun turli imkoniyatlarni ochib beradi. atom darajasida nuklein kislotalar.

RNK tuzilishi va funktsiyasi haqidagi ma'lumotlarning portlovchi o'sishi bir necha yil oldin mavjud bo'lmagan yangi imkoniyatlarni taqdim etadi. Bu sohadagi talablar hisoblash va matematik usullardan tortib yirik boʻlaklarning oʻzaro taʼsirini tavsiflash uchun (masalan, (Easterwood va boshqalar, 1994) qattiq tuzilmaviy birliklar sifatida qaralib, atom darajasidagi aniq tasvirlarni oʻz ichiga oladi. Xuddi shunday, eksperimental integratsiyalash usullarini ishlab chiqish kerak. va filogenetik ma'lumotlar modellashtirish ishlariga (Jaeger va boshq., 1994).

SIMULYASIYALAR

Biologik qiziqish molekulalarining simulyatsiyalarida oddiy panjara modellaridan yadrolar va elektronlarning to'liq kvant mexanik to'lqin funktsiyalarigacha bo'lgan hisoblash ko'rinishlaridan foydalaniladi. Agar kimdir NMR yoki rentgen nurlari kristallografiyasidan olingan makromolekulyar tuzilishga ega bo'lsa, siz atomning to'liq tasviridan boshlashingiz va tizimdagi ligand bog'lanishi yoki saytga xos mutatsiya kabi "kichik o'zgarishlarni" samarali o'rganishingiz mumkin. Shunga qaramay, maqsad - tuzilish, dinamika va termodinamikani ko'paytirish va bashorat qilish. Aslida, simulyatsiya tuzilish (rentgen va NMR) va funktsiya (termodinamik xususiyatlarning tajribaviy o'lchovlari) o'rtasidagi bog'lanish aloqasini ta'minlay oladi.

So'nggi 10 yil ichida, kompyuter quvvati oshganligi sababli, molekulyar dinamikani hisoblash qisqa vaqt ichida simulyatsiyadan aniq hal qiluvchi bo'lmagan makromolekulaga, bir necha nanosaniyalarda bajarilgan erituvchi va aksionlarning to'liq ko'rinishiga o'tdi (Berendsen, 1996). Parallel hisoblash uchun apparat va dasturiy ta'minotni ishlab chiqish katta rol o'ynadi. Biroq, amalga oshirilgan eng uzoq vaqt simulyatsiyalari hali ham tajribali oqsillarni katlama uchun odatiy vaqt shkalasidan 9 daraja uzoqlikda. Soddalashtirilgan, ammo real modellar, masalan, hal qiluvchi bilan uzluksiz ishlov berishdan foydalanish (Gilson va boshqalar, 1995), vaqt shkalasini 1-2 darajaga oshirishi mumkin. Continuum tasvirlari Monte-Karlo usullariga osonroq kiritilishi mumkin va shuning uchun simulyatsiya paytida molekulaning katta harakatlanishiga imkon beradi (Senderowitz va boshqalar, 1996). Ba'zi hollarda, Langevin va Brownian dinamikasi va ko'p vaqtli qadam algoritmlaridan foydalanish kafolatlanishi mumkin (Humphreys va boshqalar, 1994). Molekulyar darajadagi biologik molekulalarni simulyatsiya qilish juda katta hayajonga sabab bo'ldi va bu yondashuvlar ushbu murakkab tizimlarni eksperimental tadqiqotlar bilan borgan sari muhimroq hamkorga aylandi.

Elektrostatik o'zaro ta'sirlar biologik makromolekulalarning tuzilishi va funktsiyasida hal qiluvchi ahamiyatga ega. So'nggi bir necha yil ichida Poisson-Boltzmann (PB) tenglamasining raqamli echimlariga asoslangan elektrostatik modellar oqsillar va nuklein kislotalari bo'yicha eksperimental kuzatuvlarni talqin qilish uchun asos sifatida keng qo'llanilgan (Honig va Nicholls, 1995), masalan. Ionlashuvchi guruhlarning pKa lari (masalan, Bashford va Karplus, 1990 ga qarang). Membran hodisalarida elektrostatik potentsial alohida rol o'ynaydi: ishtirok etgan energiyalar katta va potentsial o'zgarishlarning eksperimental ta'siri ham katta, ko'pincha dominantdir. PB usullarini membranalar va kanallarga kengaytirish katta qiziqish uyg'otadi.

BIO-ILHAMLANGAN MATERIALLAR

Bio-ilhomlantirilgan materiallar tabiatdan olingan g'oyalarga asoslangan yangi yuqori samarali muhandislik materiallarini ishlab chiqish uchun maxsus imkoniyatlar maydonini ifodalaydi (Tirrell va boshqalar, 1994). Misol uchun, o'rgimchak ipakidan olingan oqsillar yuqori quvvatli tolalar uchun ilhom manbai bo'lib xizmat qiladi (Simmons va boshq, 1996), barnacles yopishtiruvchi moddalar suv ostida davolaydigan va ishlaydigan elimlarni qanday ishlab chiqarishni va mollyuskalar qobig'idagi murakkab protein-noorganik o'zaro ta'sirni taklif qiladi. keramikani ishlab chiqarish g'oyalari, hozirgi zamonnikiga qaraganda kamroq mo'rt. Ehtimol, yakuniy bio-ilhomlangan materiallar kimerik bo'ladi, ya'ni ular biologik va sintetik komponentlar o'rtasida gibrid sifatida ishlab chiqariladi. Shunday qilib, bu materiallar oqsillarni yig'ish muammosi va polimer fizikasining maxsus sinfini ifodalaydi. Molekulyar darajadagi o'zaro ta'sirlardan tashqari, bunday materiallarning yakuniy mexanik xususiyatlari uzoq masofali o'zaro ta'sirlar, yo'nalish va kristallit hajmidan ham kelib chiqadi. Modul, kuch va elastiklik kabi mexanik xususiyatlar ushbu jismoniy parametrlarga qanday bog'liqligini taxmin qilish uchun polimer fanlari va oqsillarni katlama modellari birlashtirilishi va moslashtirilishi kerak. Bunday modellar yovvoyi turdagi biomateriallarning mexanik xususiyatlarini tushuntirib bera olgandan so'ng, ular kimerik materiallarni ishlab chiqarishga rahbarlik qilish uchun bashoratli ma'noda ishlatilishi mumkin.

MOLEKULAR GISTOLOGIYA

Biologik makromolekulalarning (DNK, RNK, oqsil) fazoviy konformatsiyasini va konformatsiyadagi funksional o‘zgarishlarni tushunish matematikaga doimiy muammo tug‘diradi. Geometriya va topologiyaga asoslangan analitik va hisoblash modellari fermentlar mexanizmi va makromolekulyar konformatsiyani tahlil qilish uchun nazariy va hisoblash asoslarini taqdim etishda juda muvaffaqiyatli bo'lishmoqda (Rybenkov, 1993 Shlick va Olson, 1992 White, 1992 Sumners va boshqalar, 1995 Lander and Waterman) , 1995).

Krio-elektron mikroskopiya (Stasiak va boshq, 1996), optik cımbızlar (Smit va boshq, 1996) kabi yangi eksperimental usullar tobora ortib borayotgan rezolyutsiyaning fazoviy va tizimli ma'lumotlarini taqdim etadi. Ushbu yuqori aniqlikdagi ma'lumotlarning yangi spektri eksperimentlarni loyihalash va talqin qilishda yordam berish uchun mos ravishda yuqori aniqlikdagi matematik modellarni talab qiladi. Mavjud modellarni takomillashtirish boshlang'ich nuqtani beradi, ammo yangi g'oyalar va eski g'oyalarning yangi kombinatsiyasi kerak. Biologik ahamiyatga ega bo'lgan tizimli ma'lumotlarni kodlash bilan birga, ma'lumotlar bazasiga samarali kirish va ma'lumotlarni olish imkonini beradigan makromolekulalar deskriptorlarining fazoviy konformatsiyasining samarali tavsiflovchilarini ishlab chiqish alohida muhim ehtiyojlardan biridir. IV. ORGANIZM BIOLOGIYASI

Hujayralar va hujayra tizimlarining markaziy mavzusi - tashkilotning bir darajasidagi xulq -atvori va funktsiyasi quyi darajadagi tarkibiy qismlarning tuzilishi va o'zaro ta'siridan kelib chiqadi. Ushbu bo'limda tasvirlangan mavzular to'plamida quyi uyali yoki uyali bo'linadi. Ushbu modellarda rol o'ynaydigan ba'zi hujayra osti komponentlari molekulyar bo'lsa-da, asosiy e'tibor bu molekulalarning tuzilishiga emas, balki ularning hujayra va ko'p hujayrali funktsiyalarida o'ynaydigan qismiga qaratiladi. Hujayra signalizatsiyasi bo'limida hujayra bo'linishi, uyali aloqa va gen ekspresiyasi kabi jarayonlarni boshqarishda o'ziga xos molekulalarning o'rni ko'rib chiqiladi. Mexanika va embriologiya bo'limida asosiy e'tibor molekulyar darajadagi mexanokimyoviy jarayonlar to'qimalar va organlar shakllarining makroskopik o'zgarishiga olib keladigan jarayonlarni boshqarishi mumkin. BIOFLUID DINAMIKasida muhokama qilingan muammolar yana individual (bakterial) hujayralar darajasidan boshlanadi, kichik tuzilmalar (flagella) gidrodinamik bilan makroskopik xatti -harakat (suzish) uchun o'zaro ta'sir qiladi.

IMMUNOLOGIYA VIROLOGIYA va NEVROSIYA bo'limlari katta hujayrali tizimlarni o'z ichiga olgan ilmiy muammolarga bag'ishlangan. Immunitet tizimini tushunish uchun hujayra yuzasida joylashgan molekulalar sinflari murakkab signallarni qanday ishlab chiqarishi haqida tushuncha talab qilinadi, bu normal immunitet reaktsiyasiga olib keladi, bu javob, antijenlar bilan oldingi o'zaro ta'sirlarni xotirasini o'z ichiga oladi, balki butun immunitet tizimining mulki hisoblanadi. alohida hujayralar. Xuddi shunday, asab tizimini alohida hujayralar darajasida o'rganish mumkin, hujayra membranalarining biofizik xususiyatlari alohida hujayralarning reaktsiyalariga qanday hissa qo'shishini tushunish uchun, ammo asab tizimining ishlashini tushunish uchun ham katta hujayralarning xatti-harakatlarini o'rganish kerak. neyronlarning masshtabli tarmoqlari.

Hujayra signalizatsiyasi

Signal molekulalari va ularning hujayra yuzasi retseptorlarining o'zaro ta'siri orqali sodir bo'ladigan hujayra jarayonlarini boshqarish hozirgi eksperimental hujayra biologiyasining markaziy va birlashtiruvchi mavzusidir. So'nggi besh yil ichida molekulyar biologiya usullari kinazalar, fosfatazalar va signallarni uzatish yo'llarida ishtirok etadigan boshqa molekulalarni, shuningdek, alohida funktsiyalarni aniqlaydigan molekulyar sub-domenlar va ketma-ketlik motiflarini aniqladi. Ko'p hujayrali signalizatsiya tizimlarini (masalan, kemotaktik bakteriyalar, neyronlar va limfotsitlar) o'rganish uchun fosforillanish, kaltsiy oqimi va retseptorlarning o'zaro ta'siriga boshqa erta biokimyoviy javoblarni o'lchashning yangi usullari qo'llanilmoqda. Yovvoyi tipdagi bir jinsli populyatsiyalar va mutant retseptorlari va effektor molekulalari bilan transfektsiyalangan bir jinsli hujayra liniyalaridan tashkil topgan genetik muhandislik eksperimental tizimlar signal uzatilishida vositachilik qiluvchi hujayra ichidagi molekulalar haqidagi yangi ma'lumotlarning ko'p qismini olishga yordam berdi. Yaxshilangan o'lchov va eksperimental dizayn matematik modellashtirishni ushbu molekulalarning o'zaro ta'siri haqidagi g'oyalarni sinab ko'rish uchun tobora ko'proq mumkin bo'lgan vositaga aylantiradi.

Modellashtirish hujayra yuzasining asosiy o'zaro ta'sirini tushunishimizga yordam berdi (masalan, ligand-induktsiyali retseptorlarning agregatsiyasi, hujayra-hujayra o'zaro ta'siri va hujayra yopishishi).Modellashtirish, shuningdek, uyali javoblarning tabiati va ta'sirini aniqladi (masalan, oqsillarning ichki va sekretsiyasi, hujayra bo'linishi va farqlanishi va hujayra harakatlanishi). Modellashtirish va eksperimentning so'nggi kombinatsiyalari kaltsiyning hujayra bo'linishini, neyron aloqasini, mushaklarning qisqarishini, changlatishni va boshqa hujayra jarayonlarini tartibga solishdagi rolini chuqurroq tushunishga olib keldi. (Kumush, 1996) Eksperimental hujayra biologiyasidagi muammolarga matematikani qo'llaydigan birgalikdagi ishlarning vakillik tavsiflari Alt va boshqalarda, 1996 yil Goldshteyn va Vofsi, 1994 va Lauffenburger va Linderman, 1993. Teoriyalarning hujayra signalizatsiyasiga samarali qo'llanilishining boshqa so'nggi misollari. va hujayra harakatchanligi orasida Alon va boshqalar, 1995 Bray, 1995 Jafri va Keizer, 1994 Naranja va boshqalar, 1994 Tranquillo va Alt, 1996 va Tyson va boshqalar, 1996. Kelgusi bir necha yil ichida biz matematik modellashtirishning markaziy rol o'ynashini kutishimiz mumkin. retseptorlarning o'zaro ta'siridan gen ekspresiyasi, hujayra bo'linishi va boshqa funktsional javoblarning o'zgarishiga olib keladigan biokimyoviy reaktsiyalarni batafsil tushunishga qaratilgan tajribalarni loyihalash va talqin qilishda.

Mexanika va embriologiya

Oxirgi asbob -uskunalar yutuqlari molekulyar miqyosda harakatlar va mexanik kuchlarni o'lchash imkonini berdi (Svoboda va Blok, 1994). Ushbu yangi mexanik o'lchovlar bilan bir vaqtda kristallografik va rentgen nurlanishining diffraktsiya usullari mavjud bo'lib, ular mexanokimyoviy fermentlarning atom tuzilishi va molekulyar geometriyasini angstrom o'lchamlarigacha ochib berdi (Rayment va Holden, 1994). Birgalikda bu usullar uyali mexanikaga bo'lgan qiziqishni jonlantirgan ma'lumotlarni taqdim qila boshladi va fermentlarni mexanokimyoviy qurilmalar sifatida ko'rishni jonlantirdi. Endi molekulyar mexanokimyoviy jarayonlarning to'g'ridan-to'g'ri eksperimental kuzatilishi mumkin bo'lgan va boshqariladigan parametrlar bilan bog'liq bo'lgan real modellarini yaratish mumkin (Peskin va Oster, 1995). Eksperimental texnologiyadagi bu yutuqlar markaziy savolni qayta ko'rib chiqish uchun nazariy harakatlarda uyg'onishni boshladi: oqsil mashinalari qanday ishlaydi? Aniqrog'i, kimyoviy energiya qanday qilib ko'plab uyali hodisalarni boshqaradigan yo'naltirilgan mexanik kuchlarga aylanadi?

Embriologiya, shuningdek, oqsil effektorlarining rivojlanishi va lokalizatsiyasining genetik nazoratini o'z ichiga olgan tavsiflovchi kuzatuvdan tashqariga chiqdi. Hozirgi vaqtda uyali miqyosda mumkin bo'lgan stress va kuchlanish o'lchovlari genetika, biokimyo va biomexanikani birlashtirishga va'da beradi (Oliver va boshqalar, 1995). Embrion hujayralar va to'qimalarning mexanik xususiyatlarini tavsiflash orqali matematik modellar morfogenezni boshqarishning turli mumkin bo'lgan mexanizmlarini farqlash uchun ishlatilishi mumkin (Davidson va boshqalar, 1995).

Misollar makromolekulalar, hujayralar yoki to'qimalarning muvofiqlashtirilgan harakatini o'z ichiga olgan barcha hodisalarni o'z ichiga oladi. Embrion hujayralar qanday sudraladi va bakteriyalar suzadi (Dembo, 1989 Berg, 1995 Mogilner va Oster, 1996)? Qanday qilib oqsillar hujayra atrofida aylanadi (Scholey, 1994)? Hujayra bo'linishining katta rivojlanishiga nima sabab bo'ladi (Murrey va Hunt, 1993)? Embrion rivojlanish davrida to'qimalar va organlarning shakllanishiga (Murrey va Oster, 1984 Brodland, 1994) va jarohatlardan keyin organlarning shaklini o'zgartirishga (Tranquillo va Murray, 1993 Olsen va boshqalar, 1995) nima sabab bo'ladi?

BIOFLUID DINAMIKASI

Kompyuter texnologiyalarida davom etayotgan inqilob tufayli biz suyuqlik dinamikasi muammolarini uchta fazoviy o'lchov va vaqtda hal qila olamiz (Ellington va Pedley, 1995). Bu turli xil o'lchamdagi biologik imkoniyatlarni ochadi. Organlar miqyosida, masalan, embrional va xomilalik yurakning rivojlanish dinamikasining turli bosqichlarida suyuqlik dinamikasi simulyatsiyasini bajarish mumkin. Bunday modellar rivojlanayotgan yurakni shakllantirishda suyuqlik kuchlarining rolini aniqlashga yordam beradi. Mikroorganizmlarning suzish mexanikasi kompyuter simulyatsiyasi uchun ham mavjud. Bu sohadagi eng qiyin muammo bir xil bakteriyalarning turli xil flagellaning kuchli gidrodinamik o'zaro ta'siriga taalluqlidir: flagella aylanayotganida, ularning spiral to'lqinlari hujayra tanasidan uzoqlashganda, ular bir -birining atrofiga o'ralib o'ta superflagellum hosil qiladi. dvigatellari teskari aylansa va flagella boshqa tomonga burilsa, superflagellum ochiladi va bakteriya joyida yiqiladi. Suyuqlik mikroskopik oqimini o'lchash qiyinligi sababli, hujayralar ichidagi gidrodinamika - bu hujayra va hujayra ichidagi biomexanikaning e'tiborga olinmagan jihati. Darhaqiqat, hisoblash bizni uyali fiziologiyaning bu muhim tomoniga yagona oyna beradi. Suvning siqilmasligi va yopishqoqligi turli o'qlar bo'ylab ulanish harakatlariga ta'sir qiladi va bir-biridan ancha uzoqda joylashgan ob'ektlar orasidagi biomolekulyar jarayonlar suvni yo'ldan tashqariga chiqarish zarurati bilan ham modulyatsiya qilinadi. Mikro va nano gidrodinamikaning ushbu sohasidagi yangi xususiyat - bu Broun harakatining ahamiyati va suyuqlik harakatlarini boshqarish uchun osmotik mexanikaning (shu jumladan sol-gel transformatsiyasi) tegishli ahamiyati.

Bu sohadagi yutuqlar keng miqyosli ilmiy hisob-kitoblarga bog'liq bo'ladi. Eng yaxshi texnologiya olimlarga bunday tadqiqotlarni davom ettirish uchun etarli darajada taqdim etilishi muhim. Bu, shuningdek, odamlarni ushbu kuchli mashinalardan samarali foydalanish uchun tajribaga ega bo'lishni talab qiladi. Universitetlarda bunday odamlar tez-tez fakultet bo'lmagan, ilmiy lavozimlarda ishlamaydilar. Ularning hal qiluvchi rolini saqlab qolish uchun bizga yordam kerak.

IMMUNOLOGIYA VIROLOGIYA

So'nggi ikki yil ichida matematik modellashtirish immunologiya va virusologiya sohasidagi tadqiqotlarga katta ta'sir ko'rsatdi. Nazariychilar va eksperiment o'rtasidagi jiddiy hamkorlik OITS bilan kasallangan bemorlarga dinamik tizimning buzilishi sifatida kuchli antiretrovirus dorilar berilgan tajribalarni ko'rib chiqish orqali yutuqlarga erishdi. Dori-darmonlarni klinik sinovlari davomida olingan ma'lumotlarni tahlil qilish bilan birgalikda matematik modellashtirish birinchi marta OIVning tanadan tezda tozalanishini va kuniga taxminan 10 milliard virus zarralari ishlab chiqarilishini aniqladi (Ho va boshqalar, 1995). Bu ish OITS jamoasiga katta ta'sir ko'rsatdi va birinchi marta ularga kasallik jarayonining miqdoriy tasvirini berdi. Ushbu turdagi tahlilning ta'siri OITSdan tashqariga chiqdi va ko'plab virusli kasalliklarning real va foydali modellarini ishlab chiqish imkoniyatlari mavjud. Dori -darmon terapiyasini chiziqli bo'lmagan nazorat muammosi sifatida o'rganishda qiyinchiliklar qolmoqda va turli terapevtik rejimlarda viruslar qanchalik tez mutatsiyaga uchrashi va dori -darmonga chidamli bo'lishi masalasini ko'rib chiqish kerak. Bunday muammolar bakterial kasalliklarda antibiotiklarga chidamlilikni rivojlantirishga ham tegishli.

Immunologiyada modellashtirish usullarini qo'llash orqali sezilarli yutuqlarga erishish uchun imkoniyatlar mavjud. Molekulyar modellashtirish immunitet tizimining ishlashi uchun muhim bo'lgan hujayra yuzasi molekulalarining tuzilishi va funktsiyalari to'g'risida tushuncha beradi: immunoglobulin, T -hujayra retseptorlari va asosiy gistokompantsion kompleks genlar tomonidan kodlangan molekulalar, shuningdek tan olingan molekulalar. immun tizimi. Molekulyar tanib olishning biokimyoviy oqibati murakkab biokimyoviy va fermentativ signallarni yaratishni o'z ichiga oladi, ularning aniq ta'siri gen ekspressiyasidagi o'zgarishlardan iborat bo'lib, ko'p hollarda hujayra proliferatsiyasi, hujayra differentsiatsiyasi va hujayra harakati bilan birga keladi. Immunitet reaktsiyasini yaratish uchun bu o'zgarishlar qanday tuzilganligi hali aniqlanmagan. Biroq, modellashtirish bizga hujayralarning immunitet tizimidagi qiyinchiliklarni bartaraf etish uchun zarur bo'lgan muvofiqlashtirilgan xulq -atvorni ishlab chiqarish uchun to'g'ridan -to'g'ri aloqa va maxfiy molekulalar, sitokinlar orqali o'zaro ta'sirini tushunishga yordam beradi.

NEVROSIYA

Neyrobiologiyaning asosiy vazifasi neyronlar va neyronlar tarmoqlarining xususiyatlaridan xatti-harakatlar qanday paydo bo'lishini tushunishdir. Eksperimental metodologiyaning yutuqlari ion kanallari, ularning hujayralarning dendritik va aksonal membranalari bo'ylab tarqalishi, ularni modulyatsiya qiluvchi vositalar tomonidan tartibga solinishi va sinaptik o'zaro ta'sirlarning kinetikasi haqida batafsil ma'lumot beradi. Tez hisoblash, murakkab simulyatsiya vositalari va takomillashtirilgan raqamli algoritmlarning rivojlanishi neyronlar va tarmoqlarning murakkab dinamik otish xususiyatlarini takrorlaydigan biofizikaga asoslangan batafsil hisoblash modellarini ishlab chiqishga imkon berdi. Bunday hisob-kitoblar bizning bilimlarimizni oshirish uchun ikki tomonlama imkoniyat beradi: (1) ular yangi tajribalarni tushuntiradi va boshqaradi, (2) ular tafsilotlarning miqdoriy mohiyatini saqlaydigan qisqartirilgan modellarni olish imkonini beradigan yangi matematik nazariyalarga asos yaratadi. modellar. Bir nechta fazoviy va vaqtinchalik ko'lamlarni birlashtirishga imkon beradigan bu qisqartirilgan modellar yuqori darajadagi modellar uchun qurilish materialidir.

Modellashtirish vositalari va matematik tahlil bizga markaziy savolni hal qilishga imkon beradi: neyron hisoblashlar va hissiy ishlov berish, vosita harakati va idrok kabi vazifalar uchun uyali asoslar nima? (Koch va Segev, 1989 Bower, 1992) Aniqroq aytganda, neyronlarning o'ziga xos xususiyatlari sinaptik xususiyatlarga ega bo'lgan tarmoqlarda birlashib, dendritlarning simi xususiyatlariga ega bo'lib, dunyo bilan o'zaro munosabatlarimizni qanday yaratadi? Neyron modulyatorlari ichki oqimlarga ham, neyronlar orasidagi sinaptik o'zaro ta'sirlarga ham ta'sir qiladi. (Harris-Uorrik va boshqalar, 1992) Tarmoq darajasidagi bu o'zgarishlarning ta'sirini hatto kichik tarmoqlar uchun ham ishlab chiqish qiyin. Bu sohadagi eng katta qiyinchilik - bu juda ko'p erkinlik darajalari va ko'p sonli turli xil modulyatorlarga ega bo'lgan tizimlar moslashuvchan, ammo barqaror xatti -harakatlarni yaratish uchun birlashishini tushunishdir. Neyronlarning dallanadigan dendritlarining geometriyasi va elektr kabelining xususiyatlari ham tarmoq faolligiga ta'sir qiladi. (Styuart va Sakmann, 1994) Katta hisob -kitoblarning natijalarini talqin qilish va tushunchalarni tarmoq modellariga kiritish uchun matematik tahlil zarur.

Neyron tarmoqlarining dinamikasi (Golomb va boshqalar, 1996 Kopell va LeMasson, 1994) ham kognitiv, ham hissiy-motorli xatti-harakatlarga ta'sir qiladi. Dvigatel xatti-harakatlarini tushunish uchun neyron va mexanik quyi tizimlar o'rtasidagi teskari aloqa rolini yorituvchi modellarni yaratish kerak. Sensor tizimlar uchun eng muhim muammolardan biri bu miya qabul qilingan ma'lumotlarni qanday boshqarishini tushunish, shu jumladan tabiiy stimullarning miqdoriy parametrlarini / tavsifini yanada aniqroq tushunishdir. Hozirgi faol tergov sohasi - bu asab tizimida ma'lumotlarni qayta ishlashda ishlatiladigan kodlarning tavsifi. (Softky va Koch, 1993 Shadlen va Newsome, 1995 Softky, 1995) Bu savol ko'targan masalalar qatorida korteksning murakkab dinamikasi stimullarga javob berishga, shu jumladan, har xil xatti -harakatlarga olib keladigan yo'llarni tanlashga yordam berishi mumkin.

Modellashtirish neyrobiologiyada qabul qilingan va markaziy vositaga aylandi. Yuqorida sanab o'tilgan hozirgi ilmiy maqsadlar modellashtirishda muayyan muammolarni keltirib chiqaradi. Ulardan ba'zilari hozir mavjud bo'lgan yoki potentsial ravishda mavjud bo'lgan ma'lumotlarning katta hajmini qayta ishlash va talqin qilish bilan bog'liq. ko'p birlikli yozish texnikasi orqali. Juda katta va murakkab modellarda (Whittington va boshqalar, 1995) parametrlarni tizimli tanlash texnikasi, modellarni solishtirish va ularning farqlarini tushunish usullari muhim ahamiyatga ega. Texnik muammolarni hal qilishda kompyuterlar ham, matematik tahlil ham katta rol o'ynaydi. Matematik tahlil modellarning bashoratlarida qanday farq qilishini chuqur tushunish uchun asosiy vosita bo'lib qolmoqda.
V. EKOLOGIYA VA EVOLUTSION BIOLOGIYA

Evolyutsiya biologiyaning markaziy tashkiliy mavzusi (masalan, Roughgarden, 1979) va uning organizmlar turlarining o'zaro munosabatlarida namoyon bo'lishi tashkilot darajasida, biologiyadan er va ijtimoiy fanlargacha cho'zilgan. Shunday qilib, ekologiya va evolyutsiyaning asosiy muammolari asosiy biologik muammolarni hal qilishdan, insoniyat ishlarida fanning rolini hal qilishdan iborat. Ekologlar va evolyutsion biologlar oldida turgan asosiy vazifalar biologik xilma -xillikni yo'qotish tahdidlari, global o'zgarish va barqaror kelajakni izlash, shuningdek, biologik dunyoni tushunish va uni qanday qabul qilgani bilan bog'liq. hozirgi shakl. Biologik dunyoning tashkil etilishi uning evolyutsiyasini tartibga soluvchi asosiy qoidalarning bashorat qilinadigan va yagona o'yinidir va bu qanchalik tarixiy tasodif bilan cheklangan? Turlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar, xost va parazitlarning o'zaro bog'liqligidan tortib, o'rmonda o'simlik turlari orasidagi yanada keng tarqalgan aloqalarga qadar, ularning evolyutsion shakllari va hayot tarzi evolyutsiyasida qanday namoyon bo'ladi? Birgalikda bo'lgan filogenetik tarixi jihatidan bir -biriga yaqin turlar o'rtasidagi evolyutsion munosabatlar qanday? Antibiotiklar va pestitsidlardan foydalanish, baliqchilik va erni ekspluatatsiya qilish va global o'zgarishlarning tezlashtirilgan shakllari kabi inson ta'siri turlarning evolyutsion dinamikasiga va bosqinchilik shakllariga qanday ta'sir qiladi? Qaysi turlarning yangi muhitga eng mos kelishini tushunish nuqtai nazaridan, evolyutsion istiqbol kelajakka tayyorgarlik ko'rishga qay darajada yordam berishi mumkin? Ikkinchisi tabiiy o'zgarishlarning shakllari, shuningdek, naslchilik va turlarni tanishtirish orqali ataylab qilingan manipulyatsiyalar nuqtai nazaridan muhimdir.

Asosiy masalalar orasida bioxilma-xillik bilan bog'liq bo'lganlar (Tilman, 1994) qanday saqlanadi, u ekotizim xizmatlarini qanday qo'llab-quvvatlaydi, o'zgarishlarning mumkin bo'lgan naqshlari va uni saqlab qolish choralari. Bu ularning ahamiyati va muvaffaqiyatga erishish nuqtai nazaridan asosiy muammolarning asosiy to'plamiga olib keladi:

Biologiyani saqlash va biologik xilma-xillikni saqlash

Qanday omillar biologik xilma-xillikni saqlaydi? Filogenetik tahlillarga yangi yondashuvlar, turlar ichidagi va turlar orasidagi evolyutsion munosabatlarni aniqlashda bioxilma-xillikni qanday o'lchashimiz kerakligini tushunishga qanday yordam berishi mumkin? Ekotizimlar ekologik va evolyutsion jihatdan funktsional guruhlarga qanday tashkil etilgan va bu tashkilot qanday qilib mahsuldorlik va biogeokimyoviy tsikllar kabi muhim ekotizim jarayonlarini saqlashga, shuningdek iqlim vositachiligiga, toksik moddalarni ajratishga va inson uchun muhim bo'lgan boshqa masalalarga aylanadi. yerdagi hayot.

Global o'zgarish

Global biosferaning fizik va biologik qismlari va muhim jarayonlar sodir bo'ladigan makon, vaqt va tashkiliy murakkablikning ko'p miqyoslari o'rtasidagi bog'liqliklar qanday? (Bolker va boshqalar, 1995) Xususan, individual o'simliklarga atmosfera naqshining o'zgarishi qanday ta'sir qiladi va qiyinroq bo'lsa, bu ta'sirlar iqlim va biologik xilma -xillikning mintaqaviy va global modellariga qanday ta'sir qiladi? Fitoplankton va zooplanktonga ta'siri bir -biriga va kuzatilishi mumkin bo'lgan kengroq naqshlarga qanday bog'liq?

Rivojlanayotgan kasallik

Qanday qilib aholi sonining ko'payishi va resurslardan foydalanish, shuningdek, antibiotiklardan bexosdan foydalanish o'limga olib keladigan yangi kasalliklarning paydo bo'lishiga va qaytadan paydo bo'lishiga yordam beradi, ularning ko'pchiligi antibiotiklarga chidamli? (Evald, 1995) Bu kasalliklarning xilma -xilligini boshqarishda, evolyutsion va ekotizim nuqtai nazaridan kelib chiqib, tahdidni kamaytiradigan va yumshatish bo'yicha yangi strategiyalarni ta'minlaydigan yondashuvlar bormi?

Resurslarni boshqarish

Oziq -ovqat va tola manbalarini boshqarish tarixi hech qachon muvaffaqiyatsizlikka uchragan emas va bu muhim manbalarning ko'pchiligi yaqin o'n yilliklarda insoniyat ehtiyojlarini qondira olmaydigan darajada tahdid ostida. Erning fizik va biologik tizimlarining keng ko'lamli o'zgarishi, odamlarning ehtiyojlari, istaklari va imkoniyatlari o'rtasida mumkin bo'lgan ziddiyatni keltirib chiqaradi. (Walters and Parma, 1996 Walters and Maguire, 1996) Bu holat bizning tushunishimiz va murakkab biologik tizimlarni boshqarish qobiliyatining cheklanishi bilan yanada murakkablashadi. Biz noaniq kelajakka mos keladigan qarorlar qabul qilish va boshqarish usullarini ishlab chiqishimiz kerak. (Hilborn va boshqalar, 1995)

Bu masalalarning barchasida turli xil kesishgan mavzular mavjud, ba'zilari biologik, ba'zilari uslubiy yoki kontseptual. Biologik nuqtai nazardan, muhim jihat shundaki, biz ko'rib turgan barcha narsalar evolyutsiya jarayonlari natijasida ekologik nuqtai nazardan shakllangan, organizmlar alohida holda mavjud emas, balki boshqa turlar kontekstida mavjud bo'lgan. abiotik muhit, kasalliklarni boshqarishdan tortib global atrofimizni boshqarishgacha bo'lgan muammolar bo'yicha ekotizim nuqtai nazarini muhim qiladi. Darhaqiqat, asosiy vazifa - ekotizimlarning xususiyatlarini, ma'lum bir yashash muhitidagi turlarning bo'shashmas birikmalarini, komponentlarning juda ochiq tizimlardagi keng tarqalgan evolyutsiyasi nuqtai nazaridan qanday tushunish mumkinligini tushunish.

Modellashtirish nuqtai nazaridan, birliklar o'rtasidagi o'zgarishlar bilan bir qatorda, evolyutsiya jarayonlarida heterojenlikning ahamiyati yoki yuqumli kasalliklarga qanday munosabatda bo'lish kerakligi asosiy masalalar bo'lib qolmoqda. Turli xil miqyosda ishlaydigan jarayonlarning o'zaro ta'siri evolyutsiyadan global o'zgarishlargacha bo'lgan bu savollarni ham qamrab oladi. Va nihoyat, soddalashtirish va shaxslar darajasidagi xatti-harakatlarni makroskopik tavsiflarga bog'lash usullari muhim aloqalarni o'rnatish uchun vositalarni taqdim etadi.

Ushbu tadqiqot sohasidagi barcha yutuqlar aniq fazoviy va stoxastik simulyatsiyalardan tortib to ixcham (Durrett va Levin, 1994) tahlil va soddalashtirishga imkon beradigan matematik tavsiflargacha bo'lgan yondashuvlar to'plamini qo'llaydi. Kompyuter texnologiyalaridagi so'nggi yutuqlar simulyatsiya yondashuvlariga har qachongidan ham ko'proq tafsilotlarni kiritish imkoniyatini ochib berdi, bu esa ko'proq biologik tafsilotlarni kiritish imkoniyatini berdi. Biroq, bu tafsilot qimmatga tushadi. Axborotni yaratish qobiliyati tushunishga teng emas va matematik vazifa murakkab modellarni boshqaradigan muhim tafsilotlarni o'z ichiga oladigan texnikani ishlab chiqish va shu bilan birga umumlashtirishga imkon beradigan biologik xatti-harakatni boshqaradigan xususiyatlarni chuqurroq tushunish imkonini beradi. Bu asosiy biologik tafsilotlarga diqqat bilan qarashni va tegishli chegaralarni qabul qilishda va murakkab, fazoviy aniq, stoxastik modellarni boshqariladigan soddalashtirishda asosiy matematik taraqqiyotni talab qiladi.

Quyida biz ekologiya va evolyutsiyaning umumiy sohalaridagi ba'zi o'ziga xos kichik sohalarda modellashtirish imkoniyatlariga e'tibor qaratamiz.

AHOLI GENETIKASI

Evolyutsiya barcha biologiya asosini birlashtiruvchi buyuk printsip bo'lsa -da, evolyutsion genetika evolyutsiyaning asosini tashkil qiladi.Bu muhim sohadagi qiyin matematik va hisoblash dasturlari nazariy asoslarni ishlab chiqishdan tortib, organizmlar darajasida molekulyar darajada tabiiy tanlanish kabi evolyutsion mexanizmlarning ishlashini, turlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirning genetik asosini tushunishni o'z ichiga oladi.

Hali boshlang'ich bosqichida bo'lgan muhim sohalardan biri turlar va atrof-muhit o'zaro ta'sirida asosiy rol o'ynaydigan genlarni aniqlash va genetik tahlil qilish (Coyne va boshqalar, 1991) bilan bog'liq. Bunday miqdoriy belgilar lokuslarining xaritasi uchta o'zaro bog'liq xulosa chiqarish muammosidan iborat: bu lokuslarning ta'sirini aniqlash, belgiga ta'sir qiluvchi asosiy lokuslar sonini aniqlash va ularni genomik belgilarga nisbatan joylashtirish. Shunday qilib, to'liq yechim sinov, model tanlash va baholash muammolarini o'z ichiga oladi. Moslashuvchan javoblarni cheklaydigan xususiyatlarning ekologik va genetik tahlili tugallangach, genlar oqimining nisbiy ahamiyati, genetik almashinuv va irsiy cheklovlar kabi muhim evolyutsion savollarni hal qilish mumkin bo'ladi.

Ikkinchi hayajonli yo'nalish hayot tarixi evolyutsiyasi bilan bog'liq bo'lib, u ko'pincha hayot tarixi voqealariga yoki uzoq umr ko'rish va tug'ish kabi qarama -qarshi talablar orasida organizm resurslari va vaqtini taqsimlashga qaratiladi. Bu xususiyatlarning evolyutsiyasini vaqtinchalik dinamikani o'rganadigan miqdoriy genetik tavsiflardan o'rganish mumkin (Tuljapulkar va Wiener, 1995), selektiv muhit esa tanlov gradiyentiga tushiriladi. Shu bilan bir qatorda, atrof muhitning belgiga selektiv ta'sirining tabiatini optimallashtirish usullari orqali o'rganish mumkin. Taqsimlash va vaqt muammolari o'rtasidagi tafovutni bartaraf etuvchi modellar, genlarning turli yoshdagi va vaqt o'tishi bilan qanday harakat qilishini aniq o'z ichiga olgan modellar (Charlzvort, 1994), hayot tarixi evolyutsiyasi va hayot tarixi o'rtasidagi interfeysdagi modellar kabi murakkabroq formulalarga ehtiyoj bor. xulq-atvori (Charlzvort, 1994) va hayot tarixiga (Tuljapulkar, 1994) atrof-muhitdagi vaqtinchalik va fazoviy o'zgarishlar qanday ta'sir qilishini o'rganuvchi modellar uchun.

Turlar darajasidan tashqari, ko'pincha turlarning o'zaro ta'sirida ishtirok etadigan miqdoriy belgilarning koevolyutsion dinamikasi ekologiya va evolyutsiyaning barcha sohalarini kesib o'tgan nazariy, hisoblash va matematik biologlar uchun juda ko'p qiyinchiliklar va imkoniyatlar yaratadi. Masalan, hasharotlar-parazitoidlar tizimidagi virulentlik evolyutsiyasini o'rganish (Frank, 1993, 1994) va o'simliklardagi zamburug'lar-viruslarning o'zaro ta'siri va ixtisoslashuv mexanizmlarini o'rganish va gibrid zonalarni tahlil qilish- biologiya va matematika fanlari oralig'ida keng ko'lamli tadqiqotlar olib borilmoqda.

Butun genomlar uchun ketma-ketlik ma'lumotlarining tez to'planishi bilan biz endi taksonlar bo'ylab genlar to'plamini, ularning tartibini va tashkil etilishini, kodondan foydalanishni va hokazolarni tahlil qilishga tayyormiz (Griffiths va Tavare, 1996) va bu qanday va ehtimol nima uchun rivojlangan. vaqt. (Torn va boshqalar, 1992) Bu diskret matematika, kombinatorika va rasmiy tillar kabi sohalardagi vositalarga asoslangan biologik tizimlarda (Griffiths va Tavare, 1996) ma'lumot qanday aks ettirilishi va qanday ishlashini modellashtirish qobiliyatini oshirishni talab qiladi. Genomik tahlillarning matematik asosini shakllantirish uchun yangi, ehtimol maxsus formulalar kerak bo'ladi, chunki ma'lumot, o'xshashlik va tasniflash kabi tushunchalarning klassik miqdoriy formulalari - barchasi biologiya bilan chambarchas bog'liq - etarli emas. Shunga mos ravishda, ketma -ketlikni tahlil qilish va ketma -ketliklar orasidagi gomologiyalarni aniqlashning takomillashtirilgan algoritmlari bilan bir qatorda, ma'lumotlarning eng samarali saqlanishi va kirishi uchun mos keladigan ma'lumotlar tuzilmalari va ma'lumotlar bazalarida ketma -ket ma'lumotlarni to'plash usullari kerak.

Tabiiy populyatsiyalarning genetik tuzilishi bo'yicha populyatsion genetik tadqiqotlar tabiiy populyatsiyalarning evolyutsion tarixi va evolyutsion kuchlarini aniqlashning muhim vositasidir. Hozirgi populyatsion genetik nazariya va ma'lumotlarni tahlil qilish usullari asosan bitta yoki bir nechta genetik lokuslarga asoslangan bo'lib, ularning har biri ikkita alternativ shaklga ega (allel). Hozirgi ma'lumotlar, odatda, ko'p sonli genetik markerlarning genetik tuzilishini o'z ichiga oladi, ular polimeraza zanjiri reaktsiyasi kabi yangi molekulyar texnikaning paydo bo'lishi bilan har birida bir -biridan ajralib turadigan ko'p sonli alternativ shakllar bilan tobora o'zgarib bormoqda. Ushbu murakkab ma'lumotlar to'plamlarida mavjud bo'lgan to'liq evolyutsion ma'lumotlarni olish va ulardan foydalanish uchun yangi nazariy asoslar va statistik usullar kerak.

KONSERVASIYA BIOLOGIYASI

Tabiatni muhofaza qilish biologiyasining deyarli barcha muhim savollari bashorat qilishni talab qiladi, shuning uchun nazariya va matematik usullar markaziy rol o'ynagan va o'ynashda davom etadi. So'nggi o'n yillikda ko'plab asosiy ilmiy muammolar aniqlangan bo'lsa-da, ko'plab savollar hal qilinmoqda. Bosqindan keyin qanday turlar yo'qoladi va ekotizim funktsiyasiga qanday ta'sir qiladi? Masalan, mahalliy baliq turlarini joriy qilingan turlarga almashtirish qanday oqibatlarga olib keladi? Yaqin kelajakda ekzotik turlarga bostirib kirish dinamikasini tushunish, noyob yoki yo'qolib ketish xavfi ostida turgan turlar dinamikasida va yo'qolib ketish xavfi ostida turgan turlarning ekologik dinamikasida genetika o'ynaydigan rolni yanada aniqroq aniqlashda sezilarli taraqqiyot (va zarur) bo'lishi mumkin.

Nazariy tadqiqotlar turlarning uzoq muddatli turg'unligini ta'minlash uchun zarur bo'lgan genetik xilma -xillikni saqlashga imkon beradigan populyatsiya soni yoki xususiyatlariga qaratildi. (Lande, 1993, 1994) Bu javoblar shuni ko'rsatdiki, samarali aholi soni talab qilinadi, lekin aholi sonining haqiqiy soni va tuzilishi va hayot tarixi xususiyatlari bilan qanchalik samarali bog'liqligini tushunish uchun qo'shimcha ish olib borish kerak. Bu tuzilgan populyatsiyalar va ekologik va genetik modellarni birlashtirishda qiziqarli matematik qiyinchiliklarga olib keladi.

Ekzotik turlarning bosqinchilarining mavjud ekologik jamoalar va turlarga ta'siri, ehtimol, bugungi kunda tabiatni muhofaza qilishning eng muhim masalasidir (OTA, 1993). Hatto oddiy jamoalar sharoitida turlarning tarqalish tezligini bashorat qiladigan nazariyalar deyarli rivojlanmagan va bog'langan reaktsiyaning diffuziya tenglamalari bilan bog'liq matematik muammolar ham qiyin. Garchi fazoviy tarqalishning asosiy matematik modellarini hech bo'lmaganda Fisher (1937) kabi kuzatish mumkin bo'lsa -da, so'nggi ishlar shuni ko'rsatdiki, vaziyat ancha murakkab, chunki tarqalish tezligi model taxminlari sifatida kamida kattalik tartibida o'zgarishi mumkin. o'zgartiriladi. (masalan, Lyuis va amp Kareiva, 1993 yil Zadocks va Van Den Bosch, 1994) Keyingi ishlar tarqalish tezligini aniq miqdoriy bashorat qilishga olib keladi.

Tabiiy tizimlarni boshqarish

So'nggi yillarda boshqaruv falsafasida keskin o'zgarish yuz berdi. (Hiborn va boshqalar, 1995) Optimal sharoitlarga erishish va ularni saqlab qolish uchun alohida turlarni boshqarishning eski maqsadi ekotizim funktsiyasini saqlab qolish va yangi sharoitlarga yoki tizimdagi o'zgarishlarga moslashishning yangi maqsadi bilan almashtirildi. Ushbu siljish tabiatga nisbatan etukroq munosabatni aks ettiradi, bu bizning bilim va imkoniyatlarimizning cheklanganligini, turlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirning muhimligini va buyruq va boshqaruv ish rejimining xavf-xatarlarini qadrlaydi.

Menejmentga yangi yondashuv ilmiy uslub elementlarini yangi va muhim kontekstda qo'llashga imkon beradi: biz boshqaruv jarayonini takomillashtirish va o'zgarishlarga, hatto kutilmagan o'zgarishlarga moslashish uchun zarur bo'lgan ma'lumotlarni taqdim etish uchun eksperimental boshqaruv sxemalarini ishlab chiqishimiz mumkin. Bu yangi yondashuv bizning matematik va statistik ko'nikmalarimizni qiyinlashtiradi. Muvaffaqiyatli moslashish tizim dinamikasiga, shu jumladan bizning o'rganishimiz dinamikasiga ta'sir qiluvchi parametrlarni baholash orqali ma'lumotlarni samarali va o'z vaqtida tashkil qilishni talab qiladi. Keyin bu ma'lumotlar boshqaruv strategiyasi va harakatlarining mumkin bo'lgan oqibatlarini baholashga aylantirilishi kerak.

Inson turlari oldida turgan asosiy muammolarni reduksion yoki qisman yondashuv bilan hal qilib bo'lmaydi. Buning o'rniga, biz zukkolik va zaxiralarimizni to'plashimiz, stress va bezovtalanish sharoitida buzilmagan tabiiy tizimlarning xatti -harakatlarini o'rganishimiz va insoniy institutlarimizni cheklangan va himoyasiz dunyoga moslashtirishimiz kerak.

GLOBAL O‘ZGARISH VA BIOXILMA-xilma-xillik

Iqlim o'zgarishi va issiqxona gazlaridagi o'zgarishlar tabiiy tizimlarga mumkin bo'lgan ta'sirlarni va ular bilan bog'liq mulohazalarni o'rganishni majbur qildi. Hisoblash imkoniyatlarining rivojlanishi, har bir daraxtning atrof-muhit sharoitidagi o'zgarishlarga javobini va ularning o'zaro ta'sirini hisobga oladigan, individual asosli batafsil modellarni qurishga imkon berdi. Shunga qaramay, bunday modellar ma'lumotlarga juda muhtoj va xatolarni tarqatish uchun katta imkoniyatlarga ega. O'z bashoratlarini mustahkam qilish va bu bashoratlarni iqlim modellari va masofadan zondlashdan olinadigan keng ko'lamli ma'lumotlarning bashoratlari bilan o'zaro bog'lanishiga yo'l qo'yish uchun biz o'lchamlarni kamaytirish va ularni haddan tashqari soddalashtirish yo'llarini topishimiz kerak. batafsil modellar. Shunga o'xshash izohlar boshqa tizimlarning modellariga ham taalluqlidir, masalan, uyali shilimshiq mog'orlardan dengiz va quruqlikdagi umurtqasizlar va umurtqali hayvonlargacha ijtimoiy organizmlarning yig'ilishi. Boshqa fanlardan olingan lahzali yopilish va gidrodinamik chegaralar kabi usullar, ayniqsa, eksperimental yondashuvlar (Levin va Pakala, 1996) bilan birlashganda, juda umid baxsh etadi.

Bu ekotizim fanining eng qiyin va muhim masalalaridan biridir. Shu bilan birga, global kuzatuv tizimlaridan ko'plab ma'lumotlar mavjud bo'lib, tanqidiy tajribalar ekotizim tuzilishi va funktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni, xususan, tizim jarayonlarini saqlashda bioxilma-xillikning rolini tushunish imkonini beradi. Keyingi 5-10 yil chuqur va muhim masalalarni yoritish uchun integratsiyalashgan nazariy, empirik va hisoblash yondashuvlari uchun ajoyib salohiyatga ega (Field, 1992 Bolker, 1995).

INFEKTSION KASALLIKLAR DINAMIKASI

Yuqumli kasalliklar dinamikasi mavzusi bir asr davomida matematik biologiyadagi eng qadimgi va eng muvaffaqiyatli mavzulardan biri bo'lib, so'nggi yillarda matematik nazariya va ushbu nazariyani boshqaruv strategiyalarida qo'llashda kuchli yutuqlarga erishdi (masalan, qarang: Anderson va may, 1991). Adabiyotlarning ko'pchiligi bir hil aralashtirishni nazarda tutgan, shuning uchun har bir shaxs boshqa har bir odamni yuqtirish ehtimoli teng, ammo bunday modellar ko'pchilik kasalliklarning, ayniqsa jinsiy yo'l bilan yuqadigan yoki fazoviy yoki ijtimoiy-iqtisodiy tuzilishga ega bo'lgan kasalliklarning markaziy sifat xususiyatlarini tavsiflash uchun etarli emas. o'zaro ta'sirlarni lokalizatsiya qiladi. Xetkote va Yorkning (1984) asosiy guruh dinamikasi haqidagi klassik asari bunday effektlarning ahamiyatini ochib berdi va yaqinda paydo bo'lgan ishlarga asos bo'ldi. Kosmik tuzilish, chastota va zichlikka bog'liqlik va xulq -atvor omillarini o'z ichiga olgan bunday ishlar bizni nafaqat eski paradigmalarni qayta ko'rib chiqishga majbur qildi, balki chiziqli bo'lmagan dinamika, ekologiya va epidemiologiya o'rtasidagi o'zaro aloqani qayta tikladi.

Hamma domenlarni qamrab oladigan matematik va hisoblash masalalari - simulyatsiya va matematika o'rtasidagi munosabatlar.

Kompyuter texnologiyalaridagi inqilob bizga o'n yil oldin orzu qilgan murakkab simulyatsiyalarni amalga oshirish imkonini beradi. Ushbu texnologiyadan samarali foydalanish simulyatsiya jarayonining barcha bosqichlarida matematikadan keng foydalanishni talab qiladi: modellarning miqdoriy (yoki sifatiy) formulasi, ma'lumotlarning mos turlarini va algoritmlarini loyihalash, modellarni kompyuterda samarali amalga oshirishga tarjima qilish, parametr qiymatlarini baholash; chiqishni vizualizatsiya qilish va simulyatsiya natijalarini keyingi tajriba natijalari bilan solishtirish. Matematik raqamli simulyatsiyaga murojaat qilmasdan modellarning muhim xususiyatlarini hisoblaydigan algoritmlarni ishlab chiqishning muhim bosqichida ham muhim ahamiyatga ega.

Bundan tashqari, matematika simulyatsiya orqali o'rganiladigan jarayonlar haqidagi tasavvurimizni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. Masalan, dinamik tizim nazariyalari keng tarqalgan naqshlarni ta'riflaydi, shuning uchun ularni "universal" deb atashadi. Bunday takrorlanuvchi naqshlarni yoritish matematikaning markaziy qismidir. Matematika umumiy til haqida o'ylaydi, simulyatsiya natijalariga ma'no beradigan kontekst va simulyatsiyaning algoritmik infratuzilmasi uchun mustahkam asos. Bunday asos simulyatsiya usullarini umumlashtirish va bashorat qilish qobiliyatini ta'minlaydi. Bundan tashqari, nazariya ma'lumotni yo'qotmasdan modellarni qisqartirish uchun asos bo'lib xizmat qilishi mumkin va shu bilan keng ko'lamli simulyatsiyalar samaradorligini oshiradi.

MODELLASH TIZIMLARINI BARCHA SOHALARINI QO'LLANGAN ASOSIY QIYINLI MASALLAR

  • keng ko'lamli munosabatlar va ulanish
  • vaqt murakkabligi va kodlash
  • parametrlarni baholash va noaniqlikni davolash
  • statistik tahlil va ma'lumotlarni yig'ish
  • modellashtirish va bashorat qilish.
  • katta va kichik nuklein kislotalar
  • oqsillar
  • membrana tizimlari
  • umumiy makromolekulyar birikmalar
  • hujayra, to'qima, organizm tizimlari
  • ekologik va evolyutsion tizimlar.
  • tasvirni talqin qilish va ma'lumotlarni birlashtirish
  • teskari muammolar
  • 2, 3 va yuqori o'lchamli vizualizatsiya va virtual haqiqat
  • fazoviy va vaqtinchalik kodlash uchun formalizmlar
  • murakkab geometriya
  • tarmoq arxitekturasi va dinamikasi o'rtasidagi munosabatlar
  • kombinatsion murakkablik
  • Stokastik va chiziqli bo'lmagan effektlarni, ko'pincha qisman tarqalgan tizimlarda birlashtiradigan tizimlar nazariyasi.
  • ma'lumotlarni modellashtirish va ma'lumotlar strukturasini loyihalash
  • so'rovlar algoritmlari, ayniqsa heterojen ma'lumotlar turlari bo'yicha
  • ma'lumotlar serverlari bilan aloqa, ayniqsa, tengdoshlarni takrorlash
  • tarqatilgan xotira boshqaruvi va jarayonlarni boshqarish.

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, matematik tahlil va kompyuterni modellashtirish so'nggi yillarda biologiyada ajralmas vositaga aylandi. Ushbu usullar ekologiya va populyatsiya biologiyasidan tortib nevrologiyaga, genlar va oqsillar ketma-ketligini tahlil qilish va uch o'lchovli molekulyar modellashtirishgacha bo'lgan sohalarda katta ta'sir ko'rsatdi. Matematik va modellashtirish usullari katta hajmdagi ma'lumotlarni tahlil qilish va talqin qilish imkonini beradi, ma'lumot beradi, aks holda yashirin qoladigan naqsh va munosabatlarni ochib beradi.

Matematik va modellashtirish texnikasi biologiyaning turli sohalarida muhim rol o'ynashi hisobga olinsa, hisoblash, matematik va nazariy biologiya bo'yicha tegishli o'qitish imkoniyatlariga ehtiyoj seziladi. Hisoblash biologiyasi bo'yicha o'qitishni rag'batlantirish va tarbiyalashning mos va amaliy mexanizmlari quyidagilarni o'z ichiga olishi mumkin: 1) hisoblash va eksperimental yondashuvlar bilan shug'ullanadigan professor -o'qituvchilarni o'z ichiga olgan aspirantura grant dasturlari, 2) matematiklar va hisoblash olimlarini biologiya bo'yicha tadqiqotlar o'tkazish uchun rag'batlantirish uchun postdoktorantura. biologlarga hisoblash va modellashtirish ko'nikmalarini egallash imkonini beradi va 3) yozgi seminarlar va qisqa kurslar amaliyotchi biologlar, matematiklar va hisoblash olimlariga ushbu juda xilma-xil fanlar o'rtasidagi tafovutni bartaraf etishga yordam beradi.

Hisoblash biologiyasi bo'yicha mutaxassislarni tayyorlash bilan bir qatorda, biologiya fanlari talabalari yoki har qanday ilmiy fan bo'yicha ishchi kuchiga kirishi mumkin bo'lgan boshqalar uchun matematika va hisoblash usullari bo'yicha kengaytirilgan o'qitishga aniq va keskin ehtiyoj bor. K-12 darajasidan boshlab, biologiya mashg'ulotlarida matematika va modellashtirishning ahamiyatini ta'kidlaydigan tizimli yondashuv (Milliy fan standartlarida ko'rsatilgan) talabalarning bakalavriat bakalavriat o'quv dasturlarida matematik yondashuvlardan yaxshiroq tayyorlanishini ta'minlashga yordam beradi. zaif matematik ma'lumoti yoki "matematik fobiya" tufayli bakalavr dasturlarida matematik jihatdan qat'iy kurslardan qochish ehtimoli kamroq. Ilk bosqichlarda matematikani takomillashtirish, shuningdek, matematika va hisoblash biologiyasining fanlararo yo'nalishlari bo'yicha magistraturada o'qishga qiziqqan talabalar sonini ko'paytirishi mumkin. K-12 va bakalavriat bosqichlarida matematika va hisoblash ishlariga katta e'tibor, shuningdek, ayollar va kam vakillarni fanlarda, ayniqsa, biologik, matematik va hisoblash fanlarini birlashtiradigan fanlararo yo'nalishlarda rag'batlantirish dasturlari bilan samarali birlashtirilishi mumkin.

Nihoyat, kompyuter simulyatsiyalari va matematik modellashtirish vositalari biologiya fanlarida samarali o'quv qurollari bo'lishi mumkinligini tan olish kerak. Protein tuzilishi-funktsiya aloqalari kabi mavzular interaktiv, uch o'lchovli grafik namoyishlardan katta foyda ko'radi. Matematik modellarga asoslangan kompyuter simulyatsiyalari va animatsiyalari oqsil-ligand o'zaro ta'siridan tortib yirik hayvonlar populyatsiyalarining migratsiya xatti-harakatlarigacha bo'lgan murakkab tizimlarning xatti-harakatlari va xususiyatlarini ko'rsatishning juda samarali usuli bo'lishi mumkin. Shu sababli, matematika va hisoblash kurslari ishini K-12 va bakalavriat o'quv dasturlarida ifodalangan mantiqiy va ketma-ket mavzu sifatida kiritish biologiya ta'limi uchun keng ko'lamli foyda keltiradi.

Alon, R., Hammer, D. A. va Springer, T. A. (1995). P-selektinning umri -- uglevod aloqasi va uning gidrodinamik oqimdagi kuchlanish kuchiga munosabati. Tabiat 374, 539-542.

Alt, W., Deutsch, A. va Dunn, G., tahr., (1996). Hujayra va to'qimalar harakatining mexanizmlari. Birxaeuser Verlag, Bazel.

Anderson, R.M. va may, R.M. (1991) Odamlarning yuqumli kasalliklari. Oksford universiteti. Bosing.

Arnold, B. va Rossmann, M.G. (1986). Biologik makromolekulalarning tuzilishini aniqlash uchun molekulalarni almashtirish tartibidagi xatolar, ortiqcha va erituvchi tarkibining ta'siri. Prok. Natl. akad. Ilmiy. AQSh 83, 5489-5493.

Asilomar (1995). Proteinlar 23, 295-460.

Bashford, D. va Karplus, M. (1990). Proteinlardagi ionlashuvchi guruhlarning pKa ko'rsatkichlari - Kontinuum elektrostatik modeldan atom detallari. J. Mol. Biol. 29, 10219-10225.

Berendsen, HJC (1996). Biomolekulyar dinamika yoshga kiradi. Fan 271, 954-955.

Berg, H. (1995). Flagella aylanadigan dvigatel tomonidan moment ishlab chiqarish. Biofizika. 68 (4 ta'minot), 163S-166S.

Bolker, B.M., Pacala, S.W., Bazzaz, F.A. va Canham, CD. (1995) Turlarning xilma -xilligi va ekotizimning karbonat angidrid o'g'itlanishiga munosabati -Mo''tadil o'rmon modelidan xulosalar. Global o'zgarishlar biologiyasi 1, 373-381.

Bolker, B. M., Pacala, SW, Canham, C., Bazzaz, F. va Levin, SA (1995) Turlarning xilma -xilligi va ekotizimning karbonat angidridli o'g'itlashga munosabati: Mo''tadil o'rmon modelidan xulosalar. Global o'zgarish biologiyasi 1, 373-381.

Bourret, R. B., Borkovich, K. A. va Simon, M. I. (1991). Prokaryotlarda oqsil fosforillanishini o'z ichiga olgan signal uzatish yo'llari. Ann. Rev. Biochem. 60, 401-441.

Bower, J.M., Mehmon muharriri (1992). Maxsus masala: Nerv tizimini modellashtirish. Neyrologiyadagi tendentsiyalar 15, №11.

Bowie, J. U., Luthy, R. va Eisenberg, D. (1991).Ma'lum bo'lgan uch o'lchovli tuzilishga kiradigan oqsillar ketma-ketligini aniqlash usuli. Fan 253, 164-170.

Brodland, G. (1994). Rivojlanish biologiyasi uchun chekli elementlar usullari. Xalqaro sitologiya sharhida, 150, Academic Press, Inc. 95-118-betlar.

Bray, D. (1995). Protein molekulalari tirik hujayralardagi hisoblash elementlari sifatida. Tabiat 376, 307-312.

Bryant, S. H. va Lourens, C. E. (1993). Proteinlar ketma -ketligini katlanadigan motif orqali o'tkazish uchun empirik energiya funktsiyasi. Proteinlar 16, 92-112.

Charlzvort, B. (1994). Yosh tuzilgan populyatsiyalarda evolyutsiya. Kembrij universiteti nashriyoti, 2-nashr.

Coyne, J.A., Aulard, S. va Berri, A. (1991). Drosofila-Melanogasterda tabiiy ravishda paydo bo'ladigan perisentrik inversiyada etakchilikning yo'qligi va uning xromosoma evolyutsiyasiga ta'siri. Genetika 129, 791-802.

Coyne, J.A., Charlzvort, B. va Orr, X.A. (1991). Haldan qoidasi qayta ko'rib chiqildi. Evolyutsiya 45, 1710-1714.

Davidson, L., Koehl, M., Keller, A. va Oster, G. (1995). Dengiz kirpiklari qanday gazlanadi? Biyomekanikadan foydalangan holda birlamchi invaziya mexanizmining farqlanishi. Rivojlanish 121, 2005-2018 yillar.

Dembo, M. (1989). Amoeba proteusidagi sitoskeletning mexanikasi va boshqaruvi. Biofizika. J. 55, 1053-1080.

Doering, C., Ermentrout, B. va Oster, G. (1995). Aylanadigan DNK motorlari. Biofizika. J. 69, 2256-2267.

Durrett, R. va Levin, S.A. (1994) Stokastik fazoviy modellar: Ekologik ilovalar uchun foydalanuvchi qo'llanmasi. Fil. Trans. Soc. Lond. B. 343, 329-350.

Easterwood, R. R., Major, F., Malhotra, A. va Xarvi, S. C. (1994). Ribosomal A va P joylarida transfer RNK yo'nalishlari. Nukl. Kislota. Res. 22, 3779-3789.

Evald, P.W. (1995). Virulentlik evolyutsiyasi - parazitologiya va ekologiya o'rtasidagi birlashtiruvchi bog'liqlik. J. Parazitologiya 81, 659-669.

Eyzenberg, D. va Maklaklan, A. D. (1986). Proteinlarni buklanish va bog'lashda yechish energiyasi. Tabiat 319, 199-203.

Ellington, C.P. va Pedli, T.J., muharrirlar. (1995). Suyuqlikning biologik dinamikasi. Biologlar Limited kompaniyasi, Kembrij Buyuk Britaniya

Field, C.F., Chapin III, F. S., Matson, P. A. va Mooney, H. A. (1992) O'zgaruvchan atmosferaga er ekotizimlarining javoblari: Resurslarga asoslangan yondashuv. Ann. Rev Ekol. Sist. 23, 201-235.

Findlay, J. B. C. (1996). Membran oqsillari modellari. BIOS, Oksford

Fisher, R.A. (1937). Afzal genlarning oldinga siljishi. Ann. Evgen. (Lond.) 7, 355-369.

Fleyshman, RD, Adams, MD, Uayt, O., Kleyton, R.A. (1995) Haemophilus influenzae Rd ning butun genomning tasodifiy ketma-ketligi va yig'ilishi. Fan 269, 496-512.

Frank, S.A. (1993). Xost-parazitlarning xilma-xilligi evolyutsiyasi. Evolyutsiya 47, 1721-1732.

Frank, S.A. (1994). Miqdoriy merosga ega bo'lgan mezbon va parazitlarning bir davrli genetikasi. Evolyutsion ekologiya 8, 74-94.

Gao, J. (1996). Gibrid kvant va molekulyar mexanik simulyatsiyalar - organik kimyoda erituvchi ta'sirining muqobil xiyoboni. Acc. Kimyo Res. 29, 298-305.

Gilson, M. K., Makkammon, J. A. va Madura, J. D. (1995). Erituvchining uzluksiz elektrostatik modeli bilan molekulyar dinamikani simulyatsiya qilish. J. Hisoblash. Kimyo 16, 1081-1095.

Goldstein, B. va Wofsy, C., tahrirlar. (1994). Hayot fanlarida matematika bo'yicha ma'ruzalar 24: Hujayra biologiyasi. Amerika matematik jamiyati, Providence, RI.

Golomb, D., Vang, X-J va Rinzel, J. (1996) Talamik tilim modelida shpindel to'lqinlarining tarqalishi. J. Neurophys 75, 750-769.

Griffiths, R.C va Tavare, S. (1996). Coalescent uchun hisoblash usullari. IMA hajmi, P. Donnelly va S. Tavare, tahr. Matbuotda.

Guida, W. C. (1994). Strukturaga asoslangan dori-darmon dizayni uchun dasturiy ta'minot. Curr. Fikr. Struc. Biol. 4, 777-781.

Xarris-Uorrik, R., Marder, E., Selverston, A. va Moulins, M., tahr. (1992). Dinamik biologik tarmoqlar: Stomatogastrik asab tizimi, MIT Press

Xetkot, H.V. va York, J.A. (1984) Gonoreya: Transmissiya dinamikasi va nazorati. Ma'ruza. Biomath bo'yicha eslatmalar. 56, 1-105.

Xilborn, R., Uolters, CJ va Lyudvig, D. (1995) Qayta tiklanadigan resurslardan barqaror foydalanish. Ekologiya va sistematikaning yillik sharhi 26, 45-67.

Xo, D. D., Neumann, A. U., Perelson, A. S., Chen, V., Leonard, J. M. va Markowitz, M. (1995). OIV-1 infektsiyasida plazma virionlari va CD4 limfotsitlarining tez aylanishi. Tabiat 373, 123-126.

Honig, B. va Nicholls, A. (1995). Biologiya va kimyo bo'yicha klassik elektrostatik. Fan 268, 1144-1149.

Humphreys, D. D., Freisner, R. A. va Bern, B. J. (1994). Makromolekulalar uchun ko'p vaqtli bosqichli molekulyar dinamika algoritmi. J. fiz. Kimyo 98, 6884-6892.

Jaeger, L., Mishel, F. va Vestxof, E. (1994). Uchinchi darajali o'zaro ta'sirlarda GRNA Tetraloopning ishtiroki. J. Mol. Biol. 236, 1271-1276.

Jafri, S. M. va Keizer, J. (1994) Inositol 1,4,5-trifosfatning diffuziyasi, lekin Ca2+ inozitol 1,4,5-trifosfatdan kelib chiqqan Ca2+ to'lqinlari sinfi uchun zarur emas. Prok. Natl. akad. Ilmiy. 91, 9485-9489.

Jonson, B. A. va Blevins, R. A. (1994). NMRView: NMR ma'lumotlarini vizualizatsiya qilish va tahlil qilish uchun kompyuter dasturi. J. Bimolec. NMR 4, 603-614.

Kearsli, SK, Underwood, DJ, Sheridan, R.P. va Miller, MD (1994). Flexibazalar - molekulyar biriktirish usullaridan foydalanishni kuchaytirish usuli. J. Komp. Yordam. Mol. Dizayn 8, 565-582.

Koch, C. va Segev, I., tahr. (1989). Neyron modellashtirish usullari: Sinapslardan tarmoqlarga, MIT Press, Kembrij MA. 2-nashr, matbuotda 1996 yil.

Kontoyianni, M. va Lybrand, T. P. (1993). Integral membrana oqsillari uchun uch o'lchovli modellar: imkoniyatlar va tuzoqlar. Perspektiv, dori diski. Dizayn 1, 291-300.

Kopell, N. va LeMasson, G. (1994) Kortikal arxitekturada ritmogenez, amplituda modulyatsiyasi va multiplekslash, Proc. Natl. akad. Sci, AQSh 91, 10586-10590.

Kreusch, A. va Schulz, G. E. (1994) Rhodopseudomonas blastica dan porinning tozalangan tuzilishi. Rhodobacter capsulatus dan Porin bilan solishtirish. J. Mol. Biol. 243, 891-905.

Lande, R. (1993). Demografik va ekologik stoxastikadan aholining yo'q bo'lib ketish xavfi. Am. Nat. 142, 011-927.

Lande, R. (1994). Yangi zararli mutatsiyalar natijasida populyatsiyaning yo'q bo'lib ketish xavfi. Evolyutsiya 48, 1460-1469.

Lander, E.S. va Waterman, M.S. (1995). Hayot sirlarini hisoblash, National Academy Press, Vashington, D.C.

Lauffenburger, D. A. va J. J. Linderman (1993). Retseptorlar: bog'lash, odam savdosi va signalizatsiya uchun modellar. Oksford universiteti matbuoti, Oksford.

Leahy, DJ, Hendrickson, W.A., Auxil, I. va Erikson, H.P. (1992). Selenometionil oqsilining MAD tahlili bilan bosqichma -bosqich Tenaskin Fibronektin III tipli domen tuzilishi. Fan 158, 987-991.

Li, C. va Subbiah, S. (1991). Paketlarni optimallashtirish orqali oqsillarning yon zanjir konformatsiyasini bashorat qilish. J. Mol. Biol. 217, 373-388.

Levitt, M. (1993). Segmentlarni avtomatik taqqoslash yo'li bilan oqsil konformatsiyasini aniq modellashtirish. J. Mol. Biol. 226, 507-533.

Levin, SA va Pacala, S.W. (1996). Fazoviy taqsimlangan jarayonlarni soddalashtirish va masshtablash nazariyalari. Matbuotda, 1997. Kosmik ekologiyada: Aholi dinamikasi va turlararo o'zaro ta'sirdagi kosmosning o'rni. D. Tilman va P. Kareiva, muharrirlar, Princeton University Press, Princeton NJ.

Lyuis, M.A., Kareiva, P. (1993). Alley dinamikasi va bosqinchi organizmlarning tarqalishi. Nazariy aholi biologiyasi 43, 141-158.

Lyubchenko, Y. Shlyaxtenko, L., Xarrington, R., Oden, P. va Lindsi, S. (1993). Uzun DNKning atom kuchi mikroskopiyasi: Havoda va suv ostida tasvirlash. Prok. Natl. akad. Ilmiy. AQSh 90, 2137-2140.

Misra, V.K., Hecht, J.L., Sharp, K.A., Fridman, R.A. va Honig, B. (1993). Tuzning oqsil-DNK ta'siriga ta'siri-Lambda-CI repressori va EcoRI endonuklezasi. J. Mol. Biol. 238, 264-280.

Mogilner, A. va Oster, G. (1996). Hujayra harakatchanligi aktin polimerizatsiyasi. Biofizika. J., matbuotda.

Murray, A. va Hunt, T. (1993). Hujayra sikli: kirish. Nyu-York, W.H. Freeman.

Murray, J. va Oster, G. (1984). Morfogenezda namuna va shakl yaratish uchun hujayra tortish modellari. J. Matematika. Biol 19, 265-80.

Naranjo, D., Latorre, R., Cherbavaz, D., McGill, P. va Shumaker, M. F. (1994). Ion kanallaridagi sirt zaryadlarining oddiy modeli. Biofizik J. 66, 59-70.

OTA (Texnologiyalarni baholash idorasi), (1993 yil sentyabr). Qo'shma Shtatlardagi zararli bo'lmagan mahalliy turlar. OTA-F-565. AQSh hukumati Matbaa idorasi, Vashington

Oliver, T., Dembo, M. va Jacobson, K. (1995). Hujayralarning harakatlanish kuchlari. Hujayra Motil. Sitoskel. 31, 225-240.

Olsen, L., Sherratt, J. va Maini, P. (1995). Voyaga etgan teri yarasining qisqarishi va kontraktlangan to'qimalarning siljishi profilining doimiyligi uchun mexanik kimyoviy model. J. Teor. Biol. 177(2), 113-128.

Orengo, C. A., Svindell, M. B., Michie, A. D., Zvelebil, M. J., Driscoll, P. C., Waterfield, M. D. va Tornton, J. M. (1995). Pleckstrin homologiyasi va verotoksin o'rtasidagi strukturaviy o'xshashlik: Strukturaviy o'xshashlikni o'lchash va baholash muammosi. Prot. Ilmiy. 4, 1977-1983.

Peskin, C. va Oster, G. (1995). Muvofiqlashtirilgan gidroliz Kinesinning mexanik xatti -harakatini tushuntiradi. Biofizika. J. 68(4), 202-210-lar.

Rayment, I. va X. Xolden (1994). Molekulyar dvigatelning uch o'lchovli tuzilishi. TIBS 19, 129-134.

Ringe, D. va Petsko, G.A. (1996). Protein kristallografiyasi bo'yicha foydalanuvchi qo'llanmasi. Protein muhandisligi va dizaynida P.R.Keri, tahr. Akademik matbuot, San-Diego.

Roughgarden, J. (1979). Populyatsiyalar genetikasi va evolyutsion ekologiya nazariyasi: kirish. Makmillan, Nyu-York.

Rybenkov, V.V., Kozzarelli, N.R. va Vologodskiy, A.V. (1993). DNK tugunlari ehtimoli va DNKning samarali spirali spirali, Proc. Nat. akad. Ilmiy. 90, 5307-5311.

Schlick, T. va Olson, W.K. (1992). Kompyuter simulyatsiyasi bo'yicha supero'tkazilgan DNK energetikasi va dinamikasi, J. Mol. Biol. 223, 1089-1119.

Scholey, J. (1994). Kinesinga asoslangan organelli transport. Zamonaviy hujayra biologiyasida: mikrotubulalar. J. S. Xyams va C. V. Lloyd, tahr. Nyu-York, Wiley-Liss. 13: 343-365-betlar.

Senderowitz, H., Guanieri, F. va Still, W. C. (1996), Multikonformatsion molekulalarning erkin energiya simulyatsiyasi uchun aqlli Monte-Karlo texnikasi, organik molekulalarning konformatsion populyatsiyalarini to'g'ridan-to'g'ri hisoblash. J. Amer. Kimyo Soc. 117, 8211-8219.

Shadlen, M. va Newsome, W. (1994), shovqin, asab kodlari va kortikal tashkilot. Curr. Fikr. Neyrobiol. 4, 569-579.

Kumush, R.B. Kaltsiy, BOBlar, mikrodomenlar va uyali qaror: Qum Dollar Blastomerlarida mitotik hujayralar bo'linishini nazorat qilish, hujayra (matbuotda).

Simmons, A. H., Michal, C. A. va Jelinski, L. V. (1996). O'rgimchak Dragline ipakning molekulyar yo'nalishi va ikki komponentli kristalli fraktsiyasi, Science 271, 84-87.

Smit, K. C. va Honig, B. (1994). Proteinlardagi halqalarning konformatsion erkin energiyasini baholash. Proteinlar: tuzilishi, funktsiyasi va genetikasi 18, 119-132.

Smit, S.B., Cui, Y. va Bustamante, C. (1996). B-DNKni haddan tashqari cho'zish: Individual ikki tarmoqli va bitta torli DNK molekulalarining elastik reaktsiyasi, fan 271, 795-799.

Softky, VR (1995). Oddiy kodlar va samarali kodlar. (Sharh) Curr. Fikr. Neyrobiol. 5, 239-247.

Softky, W.R. va Koch, C. (1993). Kortikal hujayralarning juda tartibsiz otilishi tasodifiy EPSPlarning vaqtinchalik integratsiyasiga ziddir. J. Neuroscience 13, 334-350.

Stasiak, A. va boshqalar. (1996). Krio-elektron mikroskopiya yordamida DNKning spiral takrorlanishini va supero'ralgan DNKning tuzilishini aniqlash. Biomolekulyar tuzilish va dinamikaga matematik yondashuvlarda, IMA Proceedings 82, Springer Verlag, Nyu-York, p. 117.

Steinhoff, H. J., Mollaaghabada, R., Altenbach, C., Khorana, H. G. va Hubbell, W. L. (1994). Bakteriorhodopsindagi struktura va dinamikani saytga yo'naltirilgan Spin etiketlash tadqiqotlari. Biofizika. Kimyo 56, 89-94.

Styuart, G.J. va Sakmann, B. (1994). Somatik harakat potentsialining neokortikal piramidal hujayra dendritlariga faol tarqalishi. Tabiat 367, 69-72.

Sumners, D.W., Ernst, C., Spengler, S.J. va Kozarelli, N.R. (1995). Tangles yordamida DNK rekombinatsiyasi mexanizmini tahlil qilish, Biofizikaning choraklik sharhlari 28, 253-313.

Svoboda, K. va S. Blok (1994). Yagona Kinesin molekulalari uchun o'lchangan kuch va tezlik. 77-uya, 773-84.

Thorne, J.S., Kishino, H. and Febenstein, J. (1992). Haqiqat tomon qadam tashlash: ketma-ketlik evolyutsiyasining yaxshilangan ehtimollik modeli. J. Mol. Evolyutsiya 34, 3-16.

Tilman, D. (1994) Fazoviy tuzilgan yashash muhitidagi raqobat va biologik xilma -xillik. Ekologiya 75, 2-16.

Tirrel, JG, Furnier, M. J., Meyson, T. L. va Tirrel, D. A. (1994). Biomolekulyar materiallar. Kimyo Eng. Yangiliklar, 19-dekabr, 40-51.

Tranquillo, R. T. va Alt, W. (1996). Reseptorlar vositachiligidagi tsitomekanikaning stoxastik modeli va leykotsitlarning dinamik morfologiyasi. J. Matematika. Biol. 34, 361-412.

Tranquillo, R. va J. D. Myurrey (1993). Yara qisqarishining mexanik modeli. J. Surg. Res 55, 233-47.

Tuljapurkar, S. va Wiener, P. (1994). O'zgaruvchan migratsiya: Strukturalangan aholi modellari yordamida hayot tarixi evolyutsiyasini o'rganish. J. Teor. Biol. 166 75-90.

Tuljapurkar, S. (1994). Stokastik demografiya va hayot tarixi. Matematik biologiya chegaralarida, S.A. Levin, tahr. Springer-Verlag, Berlin, 254-262-betlar.

Tayson, J. J., Novak, B., Odell, G. M., Chen, K. va Thron, C. D. (1996). Kimyoviy kinetik nazariya: Hujayra tsiklini tartibga solish haqida tushuncha. Biokimyo fanlari tendentsiyalari 21, 89-96.

Uolters, C. va Maguayr, J.J. (1996). Shimoliy Cod inqirozidan aktsiyalarni baholash uchun darslar. Baliq biologiyasi va baliqchilik sohasidagi tadqiqotlar 6, 125-137.

Walters, C. va Parma, R.M. (1996). Iqlim o'zgarishi ta'siriga qarshi kurashish uchun qat'iy foydalanish darajasi strategiyalari. Kanada baliqchilik va suv fanlari jurnali 53, 148-158.

Uilyams, N. (1996). Xamirturush genomining ketma-ketligi yangi tadqiqotlar, fan 272, 481-481.

Uayt, J.H., (1992). Geometriya va topologiya. Amaliy matematika bo'yicha simpoziumlar materiallari 45, Amerika matematik jamiyati, Providence, R.I., 17.

Whittington, MA, Traub, RD va Jefferys, J.G.R. (1995). Metabotropik glutamat retseptorlari faollashuvi bilan boshqariladigan neyronlararo tarmoqlarda sinxronlashtirilgan tebranishlar. Tabiat 373, 612-615.

Wofsy, C., Kent, U. K., Mao, S-Y., Metzger, H. va Goldstein, B. (1995). IgE dimerlari kalamush bazofil leykemiya hujayralarida Fce retseptorlari bilan bog'langanda tirozin fosforillanishining kinetikasi. J. Biol. Kimyo 270, 20264-20272 yillar.


Aktomiyozin sitoskeletlari: immun sinapsidagi kuchlar generatori

Sinaps hosil bo'lganda T -limfotsitlar boshidan kechiradigan kuchlar tashqi tomondan bo'lishi mumkin, lekin hujayraning o'ziga xos sitoskeleti tomonidan hosil qilingan ichki tomondan ham bo'lishi mumkin. Ko'pgina sharhlarda immunoskopiya va uning potentsial rolidagi sitoskeletning qayta tuzilishi tasvirlangan va muhokama qilingan. Bu erda biz kuchlar hosil bo'lishida aktomiyozin sitoskeletining roli haqida to'xtalamiz. Sun'iy lipid ikki qavatida immun sinaps shakllanishining birinchi dinamik tadqiqotida Grakoui va boshqalar. uch bosqichda sinaps shakllanishi modelini taklif qildi (10): birinchi bosqichda, LFA-1ning yangi paydo bo'lgan sinaps markazida bog'lanishi tsitoskeletal protrusiv mexanizmlar uchun 𠇊 tayanch nuqtasini ta'minlaydi, bu esa T hujayra membranasining eng tashqi halqasini yaqin joylashtirishga majbur qiladi. substrat bilan ikkinchi bosqichda TCR –pMHC juftlarini sinaps markaziga tashish aktin tomonidan boshqariladi va oxirgi bosqichda ta'sir kuchlari muvozanatlashadi, bu esa barqarorlikka olib keladi (10). Ushbu model allaqachon T-limfotsitlar sitoskeleti tomonidan yaratilgan kuchlar immun sinaps shakllanishida asosiy rol o'ynashini taklif qilgan. Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu model keyinchalik olingan eksperimental ma'lumotlarga juda mos keldi. Aktin sitoskeletlari uzoq vaqtdan buyon ma'lum darajadagi T -limfotsitlarning faollashuvini boshqarishi ma'lum bo'lgan, masalan, APCga yopishish, TCR orqali erta signal berish va sitolitik granulalar yoki sitokinlarning chiqarilishi (67 va#x0201371). T -limfotsitlar TCR � tomonidan faollashtirilganda, ular o'zaro ta'sir qiladigan faollashtiruvchi substratga yoki hujayraga tez tarqaladi (2 va x020134 daqiqada), ular stabillashadi (15 va#x0201320 daqiqa davomida), so'ngra orqaga chekinadi (10, 21, 72 va# x0201374). Bu fazalar yopishgan hujayralar o'z substratiga tarqalganda kuzatiladigan fazalarni eslatadi (75). Darhaqiqat, immun sinaps yoki supramolekulyar faollashuv klasterlarining (SMAC) turli zonalari lamellipodium (distal SMAC uchun), yopishqoq lamel (periferik SMAC uchun) va uropod (yopishqoq bo'lmagan markaziy SMAC uchun) bilan taqqoslangan. ) mobil yopishqoq hujayraning (76). Sinaps hosil bo'lishi jarayonida retseptorlarning mikroklasterlari periferiyada hosil bo'ladi va keyin sinaps markaziga qarab harakatlanadi (77). LFA-1 klasterlari pSMAC lamel zonasida to'xtaydi, TCR mikroklasterlari esa endotsitlangan (78, 79) yoki sekretsiya qilingan (80) cSMAC tomon yo'l oladi.

Yuqorida tavsiflangan tarqalish kontekstida retseptorlari klasterlarining markazga bo'lingan harakati lamellipodiydagi aktinning retrograd oqimidan kelib chiqadigan itaruvchi kuchlar va miyozinga asoslangan qisqarish natijasida lamelda hosil bo'lgan tortishish kuchlarining kombinatsiyasi bilan boshqarilishi taklif qilingan. Haqiqatan ham, immun sinapsdagi kortikal F-aktinning ichki oqimi mikroklaster harakatining asosiy harakatlantiruvchi kuchi ekanligi ko'rsatilgan (67, 81 �). Mikozo'zaklar harakatida lamellarda miyozin II asosidagi qisqarishlarning roli, garchi munozarali bo'lsa ham (85), TCR va LFA-1 mikroklasterlarining (86 �) markazlashtiruvchi harakatini boshqarishi isbotlangan. TCR, LFA-1 va boshqa retseptorlarning ushbu mobilizatsiyaga qarshiligi retseptorlar / ligand aloqalarida tortish kuchlarini keltirib chiqarishi haqida taxmin qilish mumkin. Shunday qilib, retseptorlarning aktin sitoskeleton bilan bog'lanishi APC membranasidagi ligandlarning harakatchanligi retseptorlarda kuch hosil qilishning asosiy elementlari bo'ladi. Talin kabi adapter molekulalari LFA-1ning aktin sitoskeletlari bilan o'zaro ta'siriga vositachilik qiladi [89]. Aktinning retrograd oqimi orqali mahalliylashtirilgan tortish kuchlarining paydo bo'lishi haqiqatan ham ko'plab hujayralar turlarida, shu jumladan immun sinapslarni hosil qiluvchi T-limfotsitlarda (92) yopishqoqlikni (90, 91) tartibga solishi ko'rsatilgan. Bundan farqli o'laroq, TCRni aktin sitoskeletiga ulash qiyin. Shunga qaramay, TCR klasterlarining aktin bilan o'zaro ta'siri selektiv to'siqlarni keltirib chiqaradigan eksperimentlarda aniqlandi, bu esa TCR mikroklasterlarining markaziy SMACga tashishini o'zgartirdi (82, 93). Tirozin-fosforlangan CD3 komplekslari bilan signalosomalar assotsiatsiyasi TCR � komplekslarini aktin oqimi bilan dinamik bog'lanishiga hissa qo'shishi mumkin. APC yuzasida ligandlarning harakatchanligi - retseptor/ligand aloqalari (92, 94, 95) kuchlari hosil bo'lishini hisobga oladigan yana bir parametr (2 -rasm va keyingi bo'limda qarang “T Lenfotsitlar hujayralar bilan o'zaro ta'siri) Har xil mexanik xususiyatlarga ega bo'ling va#x0201D). Bu aniq jihatlarni hal qilish uchun ko'proq tadqiqotlar va modellashtirish tahlili talab qilinadi.

2 -rasm.T -limfotsitlar va APC sitoskeletining retseptor/ligand aloqalariga kuch sarflashdagi roli. (A) Aktinning markaziy oqimi retseptorlari sitoskeletga adapter bilan bog'langanida retseptor/ligand aloqalariga ta'sir qiladi. Bu kuchlar retseptorlarning konformatsion o'zgarishiga va signalizatsiyaga olib kelishi mumkin. (B) Ligandlar APC sitoskeleti bilan bog'langanda, APC yuzasida ligandlarning harakatchanligi pasayganligi sababli retseptor / ligand bog'laridagi kuchlar qarshilikka duchor bo'ladi va bog'larga ta'sir qiluvchi kuchlar kuchayadi.


Kirish

Skar/To'lqin - bu ko'chib yuruvchi hujayralar chetidagi aktin protrusionlarining asosiy manbai. Xususan, lamellipodlar (2-D-da o'stiriladigan sutemizuvchilar hujayralarida) va psevdopodlar (3-D muhitdagi hujayralarda yoki amoebalar kabi hujayralarda) Scar/WAVE tomonidan aktin bilan bog'liq oqsillarni (Arp2/3) yig'ish orqali boshqariladi, bu o'z navbatida polimerlashtiruvchi aktin filamentlari sonining ko'payishiga va aktin tuzilmalarining o'sishiga yordam beradi [1]. U 5 kishilik katta majmuaning bir qismi bo'lib ishlaydi, uning a'zolari bir nechta ismga ega [2], bu maqolada ular Nap1, PIR121, Scar, Abi va Brk1 deb nomlanadi. Diktiostelium, va sut emizuvchilarda Nap1, PIR121, WAVE2, Abi2 va HSPC300.

Scar/WAVE kompleksining asosiy faollashtiruvchisi - bu kichik GTPase Rac. Faol bo'lmagan Rac guanozin 5 'difosfat (YaIM) bilan bog'langan, ammo stimulyatsiya vaqtincha guanozin 5' trifosfat (GTP) bilan bog'langan bo'ladi. GTP bilan bog'langan, lekin yalpi ichki mahsulotga bog'liq bo'lmagan shakl [3] bilan, xususan, RAC bilan bog'laydigan DUF1394 domenini o'z ichiga olgan PIR121 A sayt orqali bog'lanadi [4]. GTP bilan bog'langan Rac bilan o'zaro ta'sir kompleksning ishlashi uchun zarurdir [3,5]. Biroq, Rac muhimligi aniq bo'lsa -da, bu yagona regulyator emas [1]. Turli tajribalar shuni ko'rsatdiki, Rac faollashuvi aktinga asoslangan protrusion boshlanishidan kechroq sodir bo'ladi [6] va signal bilan qo'zg'atilgan aktin polimerizatsiyasi Rac faollashuvidan oldinroq sodir bo'lishi mumkin [7]. Yilda Diktiostelium, Scar/WAVE harakati Rac faolligiga [8] qaraganda ancha mahalliy darajada o'zgaruvchan, shuning uchun Rac Scar/WAVE-dagi o'zgarishlarni shunchaki boshqara olmaydi. Psevdopod dinamikasini tushunish uchun, Scar/WAVE regulyatsiyasining turli usullarini sanab o'tish juda muhim bo'ladi.

Tartibga solishning potentsial shakllaridan biri - fosforillanish - bir qator maqolalarda tasvirlangan va maqsadsiz va yuqori o'tkazuvchan ekranlarda ham mavjud. Odatiy rivoyat shundan iboratki, Scar/WAVE tashqi signalizatsiyaga javoban kinazlar orqali (ayniqsa) global signal transduser ERK2 orqali fosforlanadi. Bu madaniyatli fibroblastlar [9], sichqon embrion fibroblastlari (MEF) [10] va endotelial hujayralarda [11] tasvirlangan. Fosforlanish odatda kompleksni faol bo'lmagan holatdan faollashtiriladigan holatga o'zgartiradi, shuning uchun Scar/WAVE fosforillanishi to'g'ridan-to'g'ri aktin polimerizatsiyasiga olib keladi. Tirozin kinazalari, xususan Abl, xuddi shunday faollashtiruvchi ekanligi aniqlandi [12,13]. Bu hisobotlar bir qancha sabablarga ko'ra qiziq. Birinchidan, aktin kuchli kislotali oqsildir, shuning uchun majburiy oqsillarning fosforillanishi odatda ularning aktin va aktin bilan bog'liq oqsillarga bo'lgan yaqinligini zaiflashtiradi. Ikkinchidan, ERK2 qat'iy belgilangan konsensus ketma-ketligiga ega, ammo tavsiya etilgan fosforillanish joylari (va biz tomonidan quyida tasdiqlangan) bu konsensusga mos kelmaydi. Shuning uchun biz Scar/WAVE fosforillanishining biologik funktsiyalarini batafsil o'rganib chiqdik. Scar/WAVE ning C-terminal VCA domenida alohida fosforlanishlar to'plami mavjud. Buni, masalan, g'arbiy blotlarda tasma chizig'ining o'zgarishi bilan aniqlash mumkin emas va uni mass -spektrometriya yordamida ko'rish qiyin, shuning uchun u kamroq tasvirlangan. Biz [14] va boshqalar [15] shuni ko'rsatdiki, bu tuzilmali va Scar/WAVE kompleksining fosfomimetik va fosforilatsiyalanmagan mutantlari faolligini emas, balki sezuvchanligini sozlashda muhim rol o'ynaydi.

Scar/WAVE biologiyasida juda yaxshi tushunilmagan asosiy jarayonlardan biri bu avtomatik faollashtirishdir. Ko'rinib turibdiki, ko'chib yuruvchi hujayralar (chandiq/to'lqin tufayli) psevdopodlari ijobiy teskari aloqa orqali boshqariladi - yangi aktin polimerizatsiyasi so'nggi psevdopodlar [8] yonida sodir bo'ladi, bu esa hujayralarning chekkasida harakatlanuvchi to'lqinlarga olib keladi [16]. ushbu tartibga solish mexanizmi yaxshi tushunilmagan [17,18]. Biroq, u Scar/WAVE ning to'liq dinamikasini - uning psevdopodlardan olinishi va chiqarilishini, sintezi va parchalanishini - faqat faollashishiga e'tibor qaratish o'rniga tushunish muhimligini ta'kidlaydi.

Scar/WAVE fosforillanishini faollashtirish bosqichiga ulash uchun hech qanday jiddiy sabab yo'q. Fosforlanish kompleks faollashgandan so'ng faolligini o'zgartirishi yoki avtomatik faollashuv tezligi yoki Scar/WAVEning barqarorligi kabi xususiyatlarni o'zgartirishi mumkin [18]. Ushbu ishda biz fosforlanishning asosiy roli yangi psevdopodlarni yoki aktin polimerizatsiyasini boshlashdan ko'ra, hujayra migratsiyasining psevdopodaga asoslangan modellari talab qilganidek, psevdopodlarning xulq-atvorini yo'naltirishga qaratilganligini aniqlaymiz.


Yakuniy mulohazalar

Bu erda ko'rib chiqqanimizdek, aktin va mikrotubulalar sitoskeleti va hujayra ichidagi pufakchalar harakati o'rtasidagi nozik o'zaro ta'sir T-hujayra funktsiyalari, migratsiyadan TCR signalizatsiyasiga, immunologik sinaps shakllanishiga, T-hujayra faollashuvi va effektor funktsiyalari uchun juda muhimdir. Ushbu o'zaro bog'lanishning batafsil molekulyar mexanizmi to'liq tushunilmagan. Sitoskeletal tuzilmalarni va ularning tartibga soluvchi molekulalarini bog'laydigan molekulalar majmuasi, plazma membranasi bilan bog'langan oqsillarni sitoskeleton bilan bog'laydigan molekulalar ushbu tartibga solish uchun kalit hisoblanadi va ularning o'ziga xos harakati qo'shimcha tekshirishni talab qiladi. Xuddi shunday, sitoskeleton o'zaro ta'siriga muhtoj bo'lgan yangi uyali xususiyatlar hozirda ochilmoqda. Masalan, T hujayralari fiziologiyasida mexanik kuchlarning roli faol tergov maydoniga aylanib bormoqda va sitoskeletlararo o'zaro bog'liqlik bu jarayonda uning keyingi integratsiyasini talab qiladi. In vivo, T hujayralari gavjum muhitda doimiy ravishda harakatlanadi, ular mexanik signallarni olishi mumkin. Shu ma'noda hujayra sitoskeletining uchinchi muhim tarkibiy qismi bo'lgan oraliq filamentlar boshqa hujayralarda hujayraning mexanik barqarorligini ta'minlashda, shuningdek, hujayra yuzasidan yadroga mexanik o'tishda asosiy rol o'ynaydi. O'rtacha filaman dinamikasi, funktsiyasi va hujayraning turli tarkibiy qismlari bilan o'zaro ta'siri hali ham T hujayralarida yaxshi o'rganilmagan va bu qiziqarli tadqiqot sohasi bo'ladi. Qiziqarli, qutblilikni tartibga soluvchi Apc uchta sitoskelet tuzilishi orasidagi o'zaro bog'liqlikni ta'minlaydi.


Muallifning javobi

Yovvoyi o'tlarga sho'ng'ishdan oldin, men qo'lyozmani o'zaro ta'sir qiluvchi magnit tizimlar haqida oddiy bayonot bilan boshlashni maslahat beraman. Sizning e'tiboringiz uchun qisqacha xulosa bo'lishi mumkin: "Spin tizimining umumiy energiyasi alohida spinlarning tashqi magnit maydon bilan o'zaro ta'siriga, shuningdek, spinlarning o'zaro ta'sir qilish energiyasiga bog'liq atamalarga ega. Keyinchalik hissa juda katta bo'lishi mumkin. Bu umumiy energiyani issiqlik energiyasi bilan solishtirish kerak va o'zaro ta'sir qiluvchi tizimlar uchun issiqlik energiyasi spinlarni sezilarli darajada pasaytirish uchun juda kichik bo'lishi mumkin.Shuning uchun tajribachilar magnit nanozarrachalarning o'zaro ta'siridan foydalanish imkoniyatini beradi. in vivo oqilona (

1 T) tashqi maydonlar asossiz emas ". Shuningdek, sharhlovchilarning izohlaridan so'ng, siz asosiy masalalar bo'yicha bahslashayotganingizni ochiq aytishingiz kerak, chunki kerakli materiallar hali topilmagan yoki sintez qilinmagan. in vivo.

Sharhlovchilar bir qator muhim texnik muammolarni ko'taradilar. Men har bir sharhlovchining fikriga javob berishingizni va qo'lyozmani shunga mos ravishda o'zgartirishingizni so'rayman. Asosiy masalalarning qisqacha mazmuni quyidagilarni o'z ichiga oladi:

1) Katta adabiyotlar mavjud bo'lgan ferritin fizikasini keyingi muhokama qilish va men temir / nikel / kobalt / nodir tuproq o'z ichiga olgan barcha birikmalarning ma'lum sinflarini muhokama qilish uchun bahslashaman. Biologiya.

2) Ferritin va boshqa molekulalarning o'zaro ta'sirini tahlil qiluvchilar, bu kvazstatik yaqinlashuvdan foydalanmaydi. Littlewood ta'kidlaganidek, bo'shashish vaqti qisqa, ya'ni 100 fs dan kamroq deb baholanadi va siz muhokama qilayotgan ko'plab eksperimental maqolalarda RF qo'zg'alish davridan ancha qisqaroq.

3) Oldingi tajribalar haqidagi munozara noaniq va aniq bayon qilinishi kerak. Sharhlovchi 2 ta'kidlaganidek, siz ko'plab da'volar ferritin va Yerning taxminan 50 mT magnit maydoni o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar uchun asossiz ko'rinishiga rozi bo'lasiz. Bu kelishmovchilik aniq ko'rsatilishi kerak. Keyin siz o'zaro ta'sirlarning ta'sirini taxminan 1 T magnit maydonlarida ko'rish mumkin bo'lgan qo'shimcha nuqtani ko'tarasiz. Ikkinchisini laboratoriyada osongina olish mumkin, hatto mahalliylashtirilgan, impulsli maydonlar uchun ham oson. Bu yangi da'voni aniq qilib ko'rsatib bering.

4) Sintezlanayotgan katta o'zaro ta'sirga ega bo'lgan materiallarning istiqbollari bo'yicha munozara - hatto qisqacha.

5) Eksperimental yo'lni muhokama qilish qo'lyozmani yakunlashning juda foydali va kuchli usuli bo'ladi.

Mening qo'lyozmaga kiritilgan barcha o'zgartirishlar, tuzatishlar va qo'shimchalar ko'rib chiquvchi muharrir va sharhlovchilarning takliflari qayta ko'rib chiqilgan qo'lyozma davomida aniq ta'kidlangan. Ularning xulosasi bu erda keltirilgan:

1) Men qo'lyozmaning kirish qismiga tahrirlovchining taklifiga binoan o'zaro ta'sir qiluvchi magnit tizim haqidagi oddiy bayonni kiritdim. Men hozir aniq aytamanki, qo'lyozma mavzuni printsipial ravishda bahslaydi, shuningdek, muharrirning taklifini ko'rib chiqadi.

2) Men barcha sharhlovchilar bilan qat'iy rozimanki, hozirgi vaqtda magnitogenetikaning asosiy muammosi - bu ferritinni strukturaviy va magnit jihatdan ajratish va o'lchash, umid qilamanki, bitta zarracha darajasida. Men bunday topshiriq uchun mos bo'lishi mumkin bo'lgan eksperimental usullar bo'yicha keng adabiyotlarni qidirdim va endi qo'lyozma barcha sharhlovchilar va muharrirlarning so'rovlariga ko'ra, oldinga potentsial eksperimental yo'l haqida keng muhokamani o'z ichiga oladi. Agar kerak bo'lsa, men ba'zi model bashoratlarimni sinab ko'rish uchun qanday eksperimental texnika mos kelishi mumkinligini aniq aytaman.

3) Endi men hisoblangan baholarimning haqiqiyligining eksperimental diapazonini aniq aytaman va aniq aytamanki, magnitogenetika bo‘yicha oldingi tajribalarning ba’zilari, ammo barchasi ham shu eksperimental diapazonga to‘g‘ri keladi va shuning uchun keyingi sinchkovlik bilan eksperimental o‘rganish va tasdiqlashni talab qiladi.

4) Taqrizchilarning so'rovini olgandan so'ng, men ferritin bo'yicha oldingi fizika va materialshunoslik topilmalari bo'yicha keng qamrovli adabiyotlarni qidirishni amalga oshirdim va sharhlovchilar so'ragan barcha tegishli iqtiboslar endi qayta ko'rib chiqilgan qo'lyozmada keltirilgan. Agar kerak bo'lsa, men hozir aniq aytamanki, oldingi eksperimental topilmalar mening model tizimim taxminlariga nisbatan ancha mos keladi.

5) Endi men ferritinning magnitlanish dinamikasi muammosini tan olaman, har bir sharhlovchining so'roviga ko'ra. Hozir men qo'lyozmadagi ferritin magnitlanishi dinamikasi bo'yicha kengaytirilgan munozarani olib bormoqdaman, shu bilan birga bu spekulyativ mavzu magnitogenetikada juda kam o'rganilganligini va qo'shimcha tekshirishni talab qilishini aniq tan olaman.

6) Tergovchining talabiga binoan, men hozirda diamagnit deformatsiyaning bahosi haqida kengroq munozarani olib boraman va men o'zimning taxminiy bahoimni ishlab chiqadigan va uni yanada oqlaydigan kontakt mexanikasi natijalariga asoslangan kattalikni hisoblashning yangi aniq tartibini o'z ichiga olaman. Tekshiruvchi taklifiga ko'ra, men ushbu model taklifini qo'llab -quvvatlaydigan boshqa ma'lumotnomalarni qo'shdim.

7) Tahrirlovchining so'rovini ko'rib chiqqach, men ferritin oqsili bilan bo'lishi mumkin bo'lgan katta o'zaro ta'sirga ega sintezlangan materiallardan foydalanishning kengroq istiqbollari haqida qisqacha muhokamani kiritaman. Men bu munozara va taklifni kuchaytirish uchun ko'plab iqtiboslar qo'shdim.

8) Agar kerak bo'lsa, sharhlovchilar taklif qilganidek, men tegishli raqamlarni o'zgartirdim va soddalashtirdim. Men sharhlovchilar ko'rsatgan qo'shimcha belgilarni qo'shdim va sharhlovchilar chalg'itadigan ba'zi raqamlardagi ortiqcha yoki chalg'ituvchi chiziqlar va o'qlarni olib tashladim.


Videoni tomosha qiling: Как вырастить банан из семян в домашних условиях? (Avgust 2022).