Ma `lumot

Nima uchun buyrak arteriyasi stenozi renin-angiotenzin tizimining faollashishiga olib keladi?

Nima uchun buyrak arteriyasi stenozi renin-angiotenzin tizimining faollashishiga olib keladi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mening hozirgi tushunchamga ko'ra, arteriyalarning stenozi yoki torayishi aterosklerozga o'xshash yuqori qon bosimini anglatadi. Shuning uchun yuqori qon bosimiga qarshi turish uchun Renin tizimini bostirish kerak. Lekin…

Men bir darslikda buyrak arteriyasi stenozi arteriyaning torayishi tufayli buyrakda qon oqimining kamayishi degan ma'noni o'qiganman. Shunday qilib, qon bosimini oshirish uchun Renin tizimi faollashadi.

Xo'sh, nima uchun buyrak arteriyasining torayishi qon bosimining pasayishiga olib keladi va ko'paymaydi?


Xo'sh, nima uchun buyrak arteriyasining torayishi qon bosimining pasayishiga olib keladi va ko'paymaydi?

Unday emas. O'sishni keltirib chiqaradi.

Agar buyrakdagi qon oqimi biron bir sababga ko'ra kamaygan bo'lsa (masalan, qon ketish yoki suvsizlanish), buyrak renin-angiotensin-aldosteron tizimi (RAAS) orqali qon bosimini ko'tarish orqali uning qon oqimini himoya qiladigan organlardan biridir. .

Juda qisqacha: decr. qon oqimi -> jukstaglomerulyar hujayralar tomonidan renin sekretsiyasi -> sarum angiotensinogenning angiotenzin I (+ ACE) ga aylanishi -> angiotensin II => qon bosimining ko'tarilishi (ko'p mexanizmlar bilan).

Agar buyrak arteriyasi stenozi bo'lsa, buyrak buni qoplashga harakat qiladi (mahalliy) RAASni faollashtirish orqali qon oqimining pasayishi. Buyrak qon oqimi/bosim faqat mahalliy darajada pasayganini "bilmaydi". Bu qon oqimini oshirish usuli sifatida tizimli gipertenziyaga olib keladi.

Ateroskleroz - bu butunlay boshqacha mum to'pi.


Arterial qon bosimini tartibga solishda buyrakning roli

Buyrak arterial qon bosimini tartibga solishda markaziy rol o'ynaydi. Katta eksperimental va fiziologik dalillar shuni ko'rsatadiki, hujayradan tashqari hajmning buyrak nazorati va buyrak perfuzion bosimi arterial qon aylanishi va qon bosimini ushlab turishda chambarchas bog'liq. Buyrak arteriyasining perfuzion bosimi bevosita natriyning chiqarilishini tartibga soladi - bu bosim natriurezi deb ataladigan jarayon va renin-angiotensin-aldosteron tizimi kabi turli vazoaktiv tizimlarning faoliyatiga ta'sir qiladi. Natijada, ko'plab tadqiqotchilar qon bosimining har qanday sezilarli o'sishini aniqlash uchun arterial qon bosimi va siydik bilan natriy ajralishi o'rtasidagi bog'liqlikni tiklash talab qilinadi, bu tizimli yoki mahalliy mexanizmlar bilan yuzaga kelishi mumkin. Gipertenziyaning deyarli barcha monogen shakllari buyraklardagi natriyni tashish va tashish bilan bog'liq bo'lgan joylarga ta'sir qiladi. Dahl tuziga sezgir kalamush kabi spontan gipertenziyaning eksperimental modellari buyrak transplantatsiyasining qon bosimiga ta'sirini o'rganish uchun ishlatilgan. Buyrak transplantatsiyasini o'rganish natijalari shuni ko'rsatadiki, natriy iste'moliga nisbatan bosim sezgirligi buyrakdan "keyin", ya'ni "tuzga chidamli buyrak" qabul qiluvchisi natriyga qarshilikka ega bo'ladi va "tuzga sezgir buyrak" qabul qiluvchisi bosim sezgirligiga ega bo'ladi. . Yuqoridagi va ushbu sharhda muhokama qilingan misollar shuni ko'rsatadiki, buyrak yoki buyrak tomirlariga ta'sir qiluvchi ko'plab kasalliklar odatda gipertenziyaning ikkilamchi shakllariga olib kelishi ajablanarli emas.


Mexanizm

RBF buyrak arteriyasi orqali buyrakning tepasida paydo bo'ladi. Segmentar arteriyadan interlobar arteriyaga qon yoy arteriyasidagi kortikomedulyar birikmaga parallel ravishda keladi. Bu sirt tomon nurlanadigan interlobulyar arteriyalarni keltirib chiqaradi. Afferent arteriolalar tarmoqlanib, oxir-oqibat Bowman kapsulasi glomerulusiga olib keladi. Bu yerdan efferent arteriolalar venoz tizimni hosil qila boshlaydi va peritubulyar kapillyarlar deb ataladigan boshqa kapillyarlarga bo'linadi. Keyin qon buyrakni tark etadi va venoz qon aylanishiga kiradi. Shu bilan birga, kortikomedulyar chegara ustida joylashgan efferent arteriolalar medullaga pastga tushadi. Keyinchalik ular Henle halqasini o'rab turgan vasa rektaga bo'linadi. Ushbu tomirlarning maqsadi medullada joylashgan kapillyarlarni etkazib berishdir. Buyrak korteksi va medullaning qon oqimi o'rtasidagi farqlar quvurli osmolyallikni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Yuqori qon oqimi va korteksdagi peritubulyar kapillyarlar buyrak kortikal kanalchalarining qon plazmasi bilan o'xshash interstitsial muhitini saqlaydi. Biroq, medullada interstitsial muhit qon plazmasidan farq qiladi.[3] Bu muhim farq medullar osmotik gradientda va suvning chiqarilishini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi.

RBF umumiy yurak chiqishining taxminan 20% ni tashkil qiladi, u daqiqada taxminan 1 litrni tashkil qiladi. Buyrakdagi oqim boshqa organlarda kuzatilgan bir xil gemodinamik tamoyillarga amal qiladi. RBF buyrak arteriyasi va venasi o'rtasidagi bosim farqiga proportsional, ammo tomirlar qarshiligiga teskari proportsionaldir. Qarshilik kemaning ketma-ket yoki parallel bo'lishiga bog'liq. Buyrak qon tomirlari parallel bo'lganligi sababli, umumiy qarshilik pasayadi, shuning uchun yuqori qon oqimini hisobga oladi.

Glomerulyar filtratsiya tezligi (GFR) - vaqt birligida glomerulusdan Bowman kapsulasiga filtrlangan suyuqlik miqdori. Bu buyrakning holatini ko'rsatadi va surunkali buyrak kasalligi kabi holatlarda boshqaruvga yordam berish uchun ishlatilishi mumkin. Glomerulyar filtratsiya to'sig'i o'lcham va zaryadga ko'ra ba'zi moddalarning o'tishini oldini olish uchun noyob tarzda ishlab chiqilgan. U fenestrlangan kapillyar endoteliyning ichki qatlamidan iborat bo'lib, qon hujayralari va 100 nm yoki undan katta molekulalardan tashqari hamma narsaga erkin o'tadi. O'rta qatlam IV turdagi kollagen va geparan sulfatdan tashkil topgan bazal membranadir. Eng tashqi epiteliya qatlami bazal membrana bilan o'ralgan podotsit oyoq jarayonlaridan iborat. 50-60 nm dan katta molekulalarning kirib kelishini oldini oladi. Barcha qatlamlarda manfiy zaryadlangan glikoproteinlar mavjud bo'lib, ular boshqa manfiy zaryadlangan molekulalarning, xususan, albuminning kirib kelishini oldini olishga yordam beradi.

GFRni Starling tenglamasi bilan aniqlash mumkin, bu filtrlash koeffitsienti glomerulyar kapillyar onkotik bosim va Bowman kosmik onkotik bosimi o'rtasidagi farqga ko'paytiriladi, glomerulyar kapillyar gidrostatik bosim va Bowman kosmik gidrostatik bosimi o'rtasidagi farqdan chiqariladi. Glomerulyar kapillyar gidrostatik bosimning oshishi aniq filtratsiya bosimi va GFRning oshishiga olib keladi. Biroq, Bowman kosmosdagi gidrostatik bosimning oshishi filtratsiya bosimi va GFRning pasayishiga olib keladi. Bu siydik yo'llarining siqilishidan kelib chiqishi mumkin. Protein kontsentratsiyasining oshishi glomerulyar kapillyar onkotik bosimni oshiradi va suyuqliklarni osmoz orqali tortib oladi, shuning uchun GFR kamayadi.

Filtrlash fraktsiyasi (FF) - glomerulus bo'ylab filtrlangan buyrak plazmasi oqimining (RPF) ulushi. Tenglama GFR ni RPF ga bo'linadi. FF taxminan 20% ni tashkil qiladi, bu qolgan 80% buyrak qon aylanishi orqali o'z yo'lini davom ettirayotganini ko'rsatadi. Filtrlash fraktsiyasi oshganda, peritubulyar kapillyarlarning oqsil kontsentratsiyasi ortadi. Bu proksimal tubulada qo'shimcha so'rilishga olib keladi. Buning o'rniga, filtratsiya ulushi kamayganda, vaqt birligida glomerulyar filtratsiya to'sig'i orqali filtrlanadigan suyuqlik miqdori ham kamayadi. Peritubulyar tomirlarda quyi oqimdagi oqsil kontsentratsiyasi pasayadi va proksimal kanalchalarning so'rilish qobiliyati ham kamayadi.

Buyraklar ma'lum bir diapazonda GFRni saqlab qolish uchun mo'ljallangan mexanizmlarga ega. Agar GFR juda past bo'lsa, metabolik chiqindilar qondan buyrak kanalchalariga filtrlanmaydi. Agar GFR juda yuqori bo'lsa, buyrak kanalchalari tomonidan tuz va suvning singdirish qobiliyati oshib ketadi. Avtoregulyatsiya GFR va RBFdagi bu o'zgarishlarni boshqaradi. Bu sodir bo'ladigan ikkita mexanizm mavjud. Birinchisi miyogen mexanizm deb ataladi. Kengaytirilgan cho'zilish paytida buyrak afferent arteriolalari qisqarishi bilan GFRni kamaytiradi. Ikkinchi mexanizm tubuloglomerulyar teskari aloqa deb ataladi. Bu mexanizmlar muhim o'zaro ta'sirga ega, chunki ularning har biri individual tebranishlarni hosil qiladi, bu esa nefronlar o'rtasida sinxron tarqaladigan elektr signalini keltirib chiqaradi. [4]਋uyrak arterial bosimining oshishi suyuqlik va natriyning distal nefronga yetkazilishini oshiradi. joylashgan.[5] Bu oqim va natriy konsentratsiyasini sezadi. Afferent arteriolaning granüler va silliq mushak hujayralarida ATP ajralib chiqadi va kaltsiy ko'payadi. Bu arteriolalarning siqilishiga va renin ajralishining pasayishiga olib keladi. Ushbu umumiy jarayon GFRni kamaytirishga va uni cheklangan diapazonda saqlashga yordam beradi, garchi boshlang'ich darajadan biroz yuqoriroq bo'lsa ham. Agar past GFR mavjud bo'lsa, suyuqlik oqimi va natriy etkazib berish kamayadi. Makula densa ATP ajralishini kamaytirish orqali javob beradi va keyinchalik afferent arteriolaning silliq mushak hujayralaridan kaltsiyning pasayishi kuzatiladi. Natijada qon tomirlari kengayishi va GFRni oshirishga urinishda reninning ko'payishi kuzatiladi. Avtoregulyatsiya bosimi diapazoni 80 dan 180 mm Hg gacha. Ushbu diapazondan tashqarida yuqorida aytib o'tilgan mexanizmlar muvaffaqiyatsizlikka uchraydi.


Renovaskulyar gipertenziya

Buyrak arteriyasining stenozi bemorlarning ko'pchiligida aterosklerotik kasallik yoki yosh, odatda ayol bemorda arterial devorning fibromuskulyar displaziyasi tufayli yuzaga keladi.

RAS gipertenziyaga olib kelishi mumkin va natijada buyrak etishmovchiligiga olib kelishi mumkin. Ko'pincha ikki tomonlama bo'lib, uzoq muddatli dializga muhtoj bo'lgan bemorlarning 15 foizigacha javobgardir. Bu aorta anevrizmasi, neyrofibromatoz bilan bog'liq yoki kelib chiqishi travmatik bo'lishi mumkin

Gipertenziya holatlarining 5% ga buyrak arteriyasi stenozi (RAS) sabab bo'ladi.

RVH holatlarining 10% FMD bilan bog'liq

Yosh Kavkaz ayollari uchun kuchli moyillik (M: F = 8: 1)

Arteriyaning distal qismiga va uning shoxlariga cho'zilishi bilan ikki tomonlama buyrak arteriyasining tutilishi tez-tez uchraydi

Chekish asosiy xavf omilidir

Shuning uchun ARASga ikkilamchi RVH revaskulyarizatsiyadan keyin o'tib ketmaydi

Umumiy rasm aralash bo'lib, renin va hajm omillari rol o'ynaydi

2. Qarama-qarshi buyrakning gipertrofiyasi

3. Giperfiltratsiya
- samarali bo'lmagan buyrakning funktsional nefronlarida paydo bo'ladi, bu glomerulosklerozga olib keladi.

ARB ning ATIIga bog'liq buyrak funktsiyasiga ta'siri shundaki, siz ATIIni blokirovka qilganingizda (efferentni toraytiradi), qandaydir tarzda siqilish GFR filtratsiyasini oshiradi. Uni kengaytirganingizda, siz bosimni bo'shatgansiz, filtrlash pasayadi.

Keksa odamlarda ateromatoz shakllanish mavjud.

3. Og'ir yoki chidamli HTN

4. Uzoq muddatli, mos keladigan gipertenziv bemorlarda qon bosimini nazorat qilishning yomonlashishi

5. ACEI bilan buyrak funktsiyasining yomonlashishi

6. Ikkilamchi giperaldosteronizmning dalili (past plazmadagi kaliy, yuqori renin)

7. Takroriy "flash" o'pka shishi va gipertonik shoshilinch (ikki tomonlama RAS bilan tez-tez uchraydi)
- Ba'zida sizning bemoringiz juda barqaror va to'satdan o'pka shishi paydo bo'ladi va gipertonik shoshilinch epizodlar mavjud.

8. PVD bilan og'rigan keksa bemorlar (periferik tomirlar dse)

9. Qorin bo'shlig'i shikastlanishi (OR 11,5)
- Qorin bo'shlig'idagi katta tomirlarni auskultatsiya qilish muhimdir.

10. Tushunmagan buyrak azotemiyasi

11. AQSHda buyrak kattaligidagi >1,5 sm farq (qariyalardagi atrofik buyraklarning 70% ARAS bilan bog'liq)


Renin-angiotensin tizimi va qon bosimini nazorat qilish

Renin-angiotensin tizimi yoki RAS tanadagi qon bosimi va suyuqlik muvozanatini tartibga soladi. Tanadagi qon miqdori yoki natriy darajasi past bo'lsa yoki qonda kaliy ko'p bo'lsa, buyrak hujayralari renin fermentini chiqaradi. Renin jigarda ishlab chiqariladigan angiotensinogenni angiotensin I gormoniga aylantiradi. O'pkada topilgan ACE yoki angiotenzinga aylantiruvchi ferment deb nomlanuvchi ferment angiotensin I ni angiotenzin II ga aylantiradi. Angiotensin II qon tomirlarining siqilishiga va qon bosimining oshishiga olib keladi. Angiotensin II buyrak usti bezlarida aldosteron gormonining chiqarilishini rag'batlantiradi, bu buyrak kanalchalarida natriy va suvni ushlab turishga va kaliyni chiqarib yuborishga olib keladi. Birgalikda angiotensin II va aldosteron natriy, kaliy va suyuqliklar muvozanatini tiklash uchun qon hajmini, qon bosimini va qondagi natriy darajasini oshirish uchun ishlaydi. Agar renin-angiotensin tizimi haddan tashqari faol bo'lsa, doimiy ravishda yuqori qon bosimi paydo bo'ladi.


Birgalikda Flashcard to'plami

Tiazid diuretiklari, ACE inhibitörleri va Ca++ kanal blokerlari, agar kontrendikatsiyalar bo'lmasa, birinchi tanlov dorilar hisoblanadi.

Klonidin alfa-2 retseptorlari agonistidir. Nucleus Tractus Solitarius va Rostral Ventrolateral Medulladagi a2 retseptorlarini faollashtiradi. Bu erda uning harakati markaziy simpatik ohangni pasaytiradi, bu HR, kontraktillikni, vazokonstriksiyani pasaytiradi, o'rtacha arterial bosimning pasayishiga olib keladi!

Metildopa shunga o'xshash MoA ga ega bo'lgan boshqa markaziy ta'sir ko'rsatadigan simpatoplegik doridir. (birinchi marta a2 agonistiga metabollanadi)

Ushbu dorilar gipertenziyani davolashda 2-tanlov dori vositalaridir.

Klonidin - markaziy ta'sir ko'rsatadigan simpatoplegik dori. Ko'pincha sedasyon, REM uyqusining pasayishi, bradikardiya, kserostomiya va jinsiy disfunktsiyani keltirib chiqaradi.

(aslida deyarli barcha antihipertenzivlar erkaklarda jinsiy disfunktsiyaga olib kelishi mumkin)

Metildopa, boshqa markaziy ta'sir qiluvchi simpatoplegik (bilvosita) ham gemolitik anemiyaga olib kelishi mumkin. (musbat Coombs testi), giperprolaktinemiya va gepatotoksisite. Ammo metildopa homiladorlik paytida gipertenziya uchun DOC hisoblanadi.

Prazosin alfa-1 antagonistidir. Hozirgi kunda alfa-1 antagonistlari gipertenziyani davolashda kamdan-kam qo'llaniladi. Ular a1 retseptorlarini tanlab blokirovka qilish orqali ishlaydi, bu esa TPRning pasayishiga olib keladi.

alfa-1 antagonistlari ko'pincha postural gipotenziyaga olib keladi. Bu odatda preparatning birinchi dozasidan keyin sodir bo'ladi va "birinchi doza fenomeni" deb ataladi. Bu miyokard yoki miya ishemiyasi va hushidan ketish xavfini keltirib chiqaradi. Shu sababli, bemor odatda odatdagi dozaning 1/2 qismidan boshlanadi.

A1-blokerlar ham yurak urishiga olib kelishi mumkin. A1-blokaj sfinkterning bo'shashishiga sabab bo'lganligi sababli siydik o'g'irlab ketishi mumkin. Aksariyat antihipertenziv dorilarda bo'lgani kabi, jinsiy disfunktsiyaga olib kelishi mumkin, bu priapizmni o'z ichiga olishi mumkin.

Beta-blokerlar yurak chiqishini kamaytiradi (B1)

Beta-blokerlar renin-angiotensin tizimini inhibe qiladi. (B1 retseptorlari juxtaglomerulyar hujayralardan renin chiqarilishini rag'batlantiradi)

Boshqa mexanizmlar SHni chiqarishni kamaytirish va markaziy simpatik ohangni kamaytirishni o'z ichiga oladi.

Propranolol o'ziga xos bo'lmagan beta-antagonistdir. Labetalol alfa-antagonist va qisman beta-agonistdir.

HR: propranolol = pasayish (b1)

CO: Propranolol = pasayish (b1)

Venoz tonusi: propranolol = o'zgarmagan

Postural gipotenziya: propranolol = ahamiyatsiz

Beta-blokerlar gipertenziya bo'lgan har qanday vaqtda, b-blokerlar samarali bo'ladigan stsenariy bilan qo'llaniladi. Bunga quyidagilar kiradi:

1) giperkinetik muhim gipertenziya (CO2 ko'payishi, taxikardiya va boshqalar).

2) Supraventrikulyar aritmiyalar

3) Gipertrofik obstruktiv kardiyomiyopatiya

5) Miokard infarktidan keyingi

6) Favqulodda gipertenziya (labetalol)

Nitroprussid HR ning oshishiga, venoz tonusning pasayishiga va yurak chiqishining umumiy pasayishiga olib keladi. Buning sababi shundaki, venoz ohangning pasayishi oldindan yuklanishni kamaytiradi, bu SV pasayishiga va HRning oshishiga olib keladi. SV ning nisbiy kamayishi HR o'sishidan kattaroqdir, shuning uchun CO biroz pasayadi.

Vazodilatatsiya tufayli TPR ham tushadi.

TPRning pasayishi tufayli postural gipotenziya sezilarli.

Vazodilatator nitroprussid juda yuqori dozalarda berilsa, siyanid to'planadi. Bu metabolik atsidoz, aritmiya va yurak-qon tomir kollapsiga olib keladi. Esda tutingki, siyanid elektron tashish zanjirining IV kompleksini inhibe qiladi va ATPning aerob ishlab chiqarilishini oldini oladi. Yurak miotsitlari butunlay aerob nafas olishga tayanadi!

Natriy tiosulfat yoki gidroksikobalaminni yuboring oldini olish siyanid to'planishi. Sianid bilan zaharlanish holatlari bo'lishi mumkin davolangan amil nitrit bilan.

Nitroprussid IV orqali yuboriladi. Qizil qon hujayralari uni metabolizatsiya qiladi va siyanidni chiqaradi, keyinchalik u tiosiyanatga aylanadi. Bu ikki yon mahsulot juda zaharli hisoblanadi. Gipertenziya holatlarida foydali bo'lgan vazodilatator ta'sirini keltirib chiqaradigan azot oksidi ham chiqariladi.

Sianid to'planishining oldini olish uchun natriy tiosulfat yoki gidroksikobalamin yuboring. Agar siyanidning toksikligi allaqachon mavjud bo'lsa, amil nitritni kouteratsiya qilish/davolash uchun yuboring.

Nitoroprussid tomirlar va arteriolalarning vazodilatatsiyasiga olib keladi. Bu TPRning chuqur pasayishiga olib keladi. Bundan tashqari, yurakning oldingi yukini sezilarli darajada kamaytiradi. Oldindan yuklanishning kamayishi uning ko'plab kontrendikatsiyasiga sabab bo'ladi, jumladan:

miya qon aylanishining buzilishi: SV va CO ning kamayishi miyaga qon oqimini yanada buzadi.

Aorta stenozi: stenozlangan aorta orqali qon oqimini yanada pasaytiradi va yurakning ortib borayotgan yukga qarshi qisqarish qobiliyatini buzadi (Starling qonuni, EDVning pasayishi = kontraktillikning pasayishi).

Oldindan yuklanishni kamaytiradigan dorilar gipertrofik kardiyomiyopatiyada kontrendikedir.

Nitroprussidni xavfsiz metabolizatsiya qila olmaydigan bemorlarda ham foydalanmang. Bu bemorlarda tiosiyanat hosil qilish uchun oltingugurt donorlari bilan reaksiyaga kirishib, siyanidni zararsizlantiradigan rodanaz fermenti etishmaydi. Bunday bemorlarda siyanid miqdori osongina zaharlanish darajasiga etadi

Nitroprussid bilan beta-bloker (esmolol) dan foydalaning.

Bundan tashqari, nitroprussid bilan yurakka (verapamil) ta'sir qiluvchi Ca++ kanal blokeridan ham foydalanishingiz mumkin.

Gidralazin silliq mushaklarning sarkoplazmatik retikulumidan Ca++ chiqishini inhibe qiladi. Uning yon ta'siriga quyidagilar kiradi:

Mushaklar kuchsizligi, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, yurak urishi, miyokard ishemiyasi.

Girdralazin, shuningdek, immunitet reaktsiyalarini keltirib chiqarishi mumkin lupoid sindromi, sarum kasalligi, gemolitik anemiya va vaskulit.

Minoksidil vazodilatator bo'lib, faqat boshqa dorilarga yomon javob bergan og'ir gipertenziyani davolashda qo'llaniladi. Bu uning yuqori toksikligi bilan bog'liq. Bu jigar tomonidan faol molekulaga aylanishi kerak bo'lgan oldingi dori. Shuning uchun, jigar kasalligi bilan og'rigan bemorlarni tanlash uchun yaxshi dori emas. Bu silliq mushak membranalarida K + kanallarining ochilishiga yordam beradi, bu giperpolyarizatsiya va bo'shashishga olib keladi. U venalarda emas, faqat arteriolalarda harakat qiladi.

Minoksidil, K+ kanallarini ochuvchi vazodilatator, odatda gipertrikozni keltirib chiqaradi. Bu tanadagi sochlarning haddan tashqari o'sishi. (diazoksid ham bunga sabab bo'lishi mumkin)

Shuningdek, u perikardial efüzyona olib kelishi mumkin. Taxikardiya, yurak urishi, qizarish kuchli vazodilatator ta'sirining natijasidir. Agar ular juda aniq bo'lsa, ular hatto yurak etishmovchiligiga olib kelishi mumkin!

Stivens-Jonson sindromi kabi allergik reaktsiyalar paydo bo'lishi mumkin.

Minoksidil o'zining yuqori toksikligi tufayli kamdan-kam qo'llaniladi. Biroq, u kallikni davolash uchun mahalliy sifatida ishlatilishi mumkin (chunki u gipertrikozni kuchaytiradi)

("mino" sochlar bilan qoplangan "minotaur" kabi)

(yoki: nomida "OX" bo'lgan ikkala dori ham soch o'sishiga olib keladi)

Faqat nitroprussid postural gipotenziyaning kuchli ehtimoli bor.

Gidralazin, Minoksidil, Diazoksid va fenoldopam postural gipotenziya xavfini sezilarli darajada oshiradi.

Diazoksid ishlatilmasligi kerak Diabetics, chunki u giperglikemiyani (insulin qarshiligini) keltirib chiqaradi. Ushbu nojo'ya ta'sir, shuningdek, surunkali davolanishni emas, balki o'tkir favqulodda vaziyatlarda foydalanishni cheklaydi.

Miya qon oqimining buzilishi yoki aorta stenozida foydalanmang, chunki diazoksid haddan tashqari gipotenziyaga olib kelishi mumkin va bu ikkala holatni ham yomonlashtiradi.

Fenoldopam o'ziga xos D1 agonistidir. Buyrak va tutqich to'shaklarini vazodilatatsiya qiladi. U juda qisqa yarim umrga ega, shuning uchun uni surunkali davolashda qo'llash mumkin emas va buning o'rniga faqat gipertonik favqulodda vaziyatlar uchun ajratilgan.

Fenoldopam glaukomada kontrendikedir

Qon bosimining pasayishi GFRning pasayishiga olib keladi. Proksimal kanalchada ko'proq Na + so'riladi, kamroq Na + makula densaga etib boradi. Makula densaning vazifasi quvurli suyuqlikning Na + kontsentratsiyasini sezishdir. Makula densada Na + etishmasligi juxtaglomerulyar hujayralarga reninni chiqarish uchun signal beradi. Renin angiotensinogenni angiotenzin I ga ajratadi. ACE fermentlari angiotensin I ni angiotenzin II ga aylantiradi. Angiotensin II glomerulusdagi efferent arteriolalarning imtiyozli qisqarishiga olib keladi, GFRni tiklaydi. Shuningdek, u aldosteronning chiqarilishini rag'batlantiradi, buyraklar tomonidan tuz va suvni qaytarib olishni rag'batlantiradi, bu esa BP va GFRni tiklaydi.

Reninning chiqarilishi jukstaglomerulyar hujayralarning beta-1 retseptorlari va afferent arteriolalardagi strech retseptorlari tomonidan ham rag'batlantirilishi mumkin.

Eslatib o'tamiz, bu Ca++ kanallarining ochilishiga olib keladi, bu nima uchun vazokonstriksiyaga olib kelishini va buyrak usti bezlaridan katekolaminlar va aldosteronning ko'payishini tushuntiradi.

Angiotensin II retseptorlari antagonistlari, masalan, "sartanlar" Losartan.

(AngiotensinReceptyokiAntagonist)

Ushbu dorilar angiotensin II ta'sirining ko'pchiligi uchun javob beradigan AT1 retseptorini tanlab blokirovka qiladi, bu esa tomirlarning kengayishiga va tuz / suvning yo'qolishiga olib keladi. Bular"sartanDorilar ACE inhibitörlerine qaraganda angiotensin II ni to'liq bloklaydi.

Postural gipotenziya (birinchi doza fenomeni)

Giperkalemiya (chunki aldosteronni bloklaydi)

Anjiyoödem (kamdan-kam hollarda), bradikinin tufayli, bu nafas yo'llarining obstruktsiyasiga va bo'g'ilishga olib kelishi mumkin! Yuz, tomoq va tilning terisi bir necha daqiqadan bir necha soatgacha shishiradi. Esingizda bo'lsin, bradikinin kuchli vazodilatator bo'lib, u ham tomirlarning o'tkazuvchanligini oshiradi. ACE ta'siridan biri bradikininni parchalashdir, shuning uchun uning ACE inhibitörlerini qabul qilgan bemorlarda to'planishi.

Fetotoksik, shuning uchun homiladorlikdan saqlaning

Captopril - ACE inhibitori. Barcha ACE inhibitörleri ("__prils") quyidagi hollarda kontrendikedir:

Homiladorlik! (D toifali dorilar)

Buyrak arteriyasi stenozi = GFR ni angiotensin-II vositachiligidagi efferent arteriolalarning konstriksiyasini saqlab turish uchun renin-angiotensin tizimini talab qiladi. Mana mutlaqo kontrendikedir, chunki agar siz uni boshqarsangiz, bemorni o'ldirasiz.

Giperkalemiya (aldosteronni blokirovka qilgani uchun)

Angiotensin II retseptorlari antagonistlari, masalan losartan, ACE inhibitörlerine o'xshash kontrendikatsiyaga ega, chunki ular ta'sir qiladigan ta'sir va tizim bir xil.

Buyrak arteriyasi stenozida mutlaqo kontrendikedir!

Giperkalemiya bilan og'rigan bemorlarda foydalanmang.

Homiladorlik paytida foydalanmang (D toifali dorilar)

Ular quruq yo'tal yoki angioedema bilan bog'liq emas, chunki ular bradikininning ACE metabolizmiga to'sqinlik qilmaydi.

"sartanlarKo'pincha tiazidli diuretiklar bilan birlashtiriladi

Avval turmush tarzini o'zgartirishga harakat qiling: vazn yo'qotish, dietadagi natriy miqdorini kamaytirish, chekishni tashlash, ko'proq mashq qilish.

Keyin, agar u javob bermasa, birinchi tanlov antihipertenzivlardan birini (ACE inhibitörleri, diuretiklar, Ca++ kanal blokerlari) bilan boshlang.

2-bosqich gipertenziyasi bo'lgan bemor ikkita dori kombinatsiyasi bilan davolanishni talab qiladi. Ushbu dorilardan biri tiazidli diuretikdir. Ikkinchisi ACE inhibitori, AT retseptorlari antagonisti yoki Ca++ kanal blokeri bo'lishi mumkin.

Agar bu qon bosimi maqsadlariga erisha olmasa, boshqa MoA ning boshqa preparatini qo'shing.


Angiotensin retseptorlari blokerlari

Renin-angiotensin-aldosteron tizimining (RAAS) faollashishi yurak etishmovchiligining (HF) rivojlanishi va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Ushbu tizimdagi eng kuchli neyrogormonlardan biri bo'lgan angiotensin II vazokonstriksiya, natriyni ushlab turish, yurak gipertrofiyasi, hujayralar o'limi, endotelial disfunktsiya va boshqa zararli yurak-qon tomir ta'sirlarini keltirib chiqarishi ma'lum. Ushbu harakatlarning aksariyati angiotensin II tip 1 (AT1) retseptorlari orqali amalga oshiriladi. Angiotensin retseptorlari blokerlari (ARB) angiotensin II ning AT1 retseptorlari bilan bog'lanishini tanlab blokirovka qiladi.

Surunkali yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ACE ingibitorlariga alternativa sifatida ARB uchun dalillar

Sistolik funktsiyasi pasaygan HFda ACE inhibitörlerinin tasdiqlangan samaradorligi bilan bir qator sinovlar ACE inhibitörleri bilan solishtirganda ARB samaradorligini baholadi. Semptomatik yurak etishmovchiligi va LV sistolik disfunktsiyasi bo'lgan keksa bemorlarda o'tkazilgan keksa yoshdagi losartanni baholash I (ELITE I) qon zardobida kreatininning losartan va kaptopril guruhlari o'rtasida doimiy ravishda > 0,3 mg/dL ga oshishining asosiy yakuniy nuqtasida sezilarli farqni ko'rsatmadi. , lekin ARB bilan uzoq muddatli yaxshiroq natijalarni taklif qildi.

Ikkinchi kattaroq sinov, Losartanning keksa yoshdagi bahosi II (ELITE II) yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda kaptopril bilan davolashda losartanga nisbatan barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasida hech qanday muhim farqni ko'rsatmadi. Haqiqatan ham, ACE inhibitörleri ARBlardan biroz ustunroq bo'lib chiqdi (xavf darajasi 1,13, 95% CI 0,95-1,35, p = 0,16). Ushbu topilma ACE inhibitörlerinin bradikinin ta'sirining yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda amaliy foyda keltirishi ehtimolini qo'llab-quvvatlash sifatida talqin qilinishi mumkin bo'lsa-da, ELITE sinovlarida ishlatiladigan losartan dozasi (kuniga 50 mg) ham taklif qilingan. AT1 retseptorlarini to'liq blokirovka qilmasligi mumkin.

ELITE II sinoviga asoslanib, ACE inhibitörleri yurak etishmovchiligi va ejeksiyon fraktsiyasi bo'lgan bemorlar uchun birinchi darajali tanlov agentlari sifatida tavsiya etilishi davom etdi, ammo agar bemorlar yo'tal yoki angioedema kabi noxush hodisalar uchun ACE inhibitörlerini toqat qila olmasalar, ARBlar taklif qilindi. RAASni blokirovka qilish uchun foydali muqobil agentlar sifatida. ACE inhibitörlerine toqat qilmaydigan yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda muqobil strategiya sifatida ARBlarni qo'shimcha qo'llab-quvvatlash Valsartan yurak etishmovchiligi bo'yicha tadqiqot natijalari (Val-HeFT) bemorlarning kichik kichik guruhida (7%), dastlabki bosqichda ACE inhibitörlerini qo'llamagan, Bu valsartan bilan o'limning 33% ga va o'lim va kasallanishning 49% ga kamayishini ko'rsatdi.

ACE ingibitorlariga toqat qilmaydigan sistolik yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ARB samarali alternativa bo'ladimi yoki yo'qligiga aniq javob Yurak etishmovchiligidagi Kandesartan tomonidan berilgan: O'lim va kasallanishni kamaytirishni baholash (CHARM) - Alternativ sinov. Semptomatik yurak etishmovchiligi bo'lgan, ejeksiyonning pasayishi va tarixda ACE inhibitörlerine murosasizlik bo'lgan bemorlar ARB, kandesartan yoki platseboga randomize qilingan. Kandesartan yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim yoki yurak etishmovchiligini kasalxonaga yotqizishning birlamchi kompozitsion natijasini sezilarli darajada 23% ga kamaytirish bilan bog'liq edi (xavf darajasi 0,77, CI 95% 0,67-0,89 p = 0,0004).

Shunday qilib, CHARM-alternativ tadqiqot natijalari, ACE inhibitörlerini qabul qilmagan bemorlarning 7% Val-HeFT sinovida kichik guruhlar tahlili bilan bir qatorda, ARBlar (ayniqsa, kandesartan va valsartan) o'lim va kasallanish bo'yicha sezilarli foyda keltirishini ko'rsatdi. ACE inhibitörlerine toqat qilmaydigan va shuning uchun bu bemorlarda yaxshi alternativ strategiyani tashkil etuvchi yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda.

Surunkali yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ACE inhibitörlerine qo'shimcha ravishda ARBlar uchun dalillar

Yaqinda o'tkazilgan ikkita yirik klinik tadqiqotlar, Valsartan yurak etishmovchiligi bo'yicha sinov (Val-HeFT) va CHARM-Qo'shilgan sinovlari shundan beri ACE inhibitörlerini qabul qilgan HF bo'lgan bemorlarda ARB qo'shilishining morbidlik va o'lim darajasi bo'yicha foydasini baholadi. Val-HeFTda valsartan kuniga ikki marta 40 mg dozadan boshlandi, bemorlarda ACE inhibitörleri (93%) va beta-blokerlar (35%) bilan fon terapiyasida kuniga ikki marta 80 mg gacha, so'ngra kuniga ikki marta 160 mg gacha titrlanadi. simptomatik sistolik HF, birgalikda o'lim va kasallanishning yakuniy nuqtasini 13,2% ga qisqartirdi.

Bu, birinchi navbatda, o'lim ko'rsatkichi emas, balki HF uchun kasalxonaga yotqizish darajasining 24% ga kamayishi bilan bog'liq. CHARM-Added sinovi shuni ko'rsatdiki, ACE inhibitori, beta-blokerlar (55%) bilan davolanayotgan simptomatik sistolik yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda kandesartan yurak-qon tomir o'limini yoki yurak yetishmovchiligini kasalxonaga yotqizishni kamaytiradi (tozalanmagan HR 0,85 95% CI 0,75-0,96 p = 0,96). 0,01).

Surunkali yurak etishmovchiligi va saqlanib qolgan ejeksiyon fraktsiyasi (HF-PEF) bilan og'rigan bemorlarda ARB uchun dalillar

ARBlar va ACE inhibitörleri qon bosimi va miyokardga ta'siri orqali chap qorincha gipertrofiyasining rivojlanishini sekinlashtirishi yoki regressiyasini keltirib chiqarishi ko'rsatildi, ammo HF-PEFda o'lim bo'yicha hech qanday foyda ko'rsata olmadi. CHARM-Preserved tadqiqoti kandesartanning yurak-qon tomir tizimidan o'lim darajasiga ijobiy ta'sir ko'rsatishi yoki HF-PEF bilan kasallangan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari bo'yicha kasalxonaga yotqizish natijalariga ijobiy ta'sir ko'rsatishi baholandi va yurak-qon tomir o'limining asosiy yakuniy nuqtasi yoki HF kasalxonasiga yotqizishda sezilarli farq ko'rsatmadi (HR 0,89, 95%) CI 0,77-1,03 p = 0,118). Xuddi shunday, I-PRESERVE tadqiqotida irbesartan bilan davolash HF-PEF bilan kasallangan bemorlarda barcha sabablarga ko'ra o'lim yoki CV kasalxonaga yotqizishda sezilarli foyda ko'rsatmadi.

Miyokard infarktidan keyingi yuqori xavfli bemorlarda ARBlar uchun dalillar

ACE inhibitörleri miyokard infarktidan keyin yuqori xavfli bemorlarda kasallik va o'limni yaxshilashda doimo foydali bo'ldi. ARBlar miyokard infarktidan keyin yuqori xavf ostida bo'lgan bemorlarda ACE inhibitörlerine muqobil sifatida va ACE inhibitörleri terapiyasiga qo'shilganda foyda uchun baholangan. Angiotensin II antagonisti Losartan (OPTIMAAL), losartan (50 mg / kun) bilan miyokard infarkti bo'yicha optimal sinovda o'tkir miokard infarktidan keyin yuqori xavf ostida bo'lgan bemorlarda ACE inhibitori kaptopril (150 mg / kun) bilan solishtirganda barcha sabablarga ko'ra o'limning asosiy yakuniy nuqtasida kaptoprilning losartanga nisbatan kuchli, ammo ahamiyatsiz tendentsiyasi (RR 1,13, 95% CI 0•99-1•28, p=0,07).

CV o'limining oldindan belgilangan yakuniy nuqtasi kaptopril foydasiga ahamiyatli bo'ldi (p = 0,03) va birinchi HF kasalxonaga yotqizish kaptopril foydasiga tendentsiyaga erishdi (losartan uchun RR: kaptopril 1,16, 95% CI 0,98, 1,37, p = 0,07). Ushbu tadqiqotda losartanning nisbatan past dozasi va sekin ko'tarilish kursi bu natijalarga yordam bergan bo'lishi mumkin. O‘tkir miokard infarkti bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotda (VALIANT) valsartan, kaptopril yoki ikkalasining yuqori xavf guruhidagi bemorlarda ta’sirini klinik yoki rentgenologik yurak urish tezligi va/yoki o‘tkir miokard infarktidan keyin chap qorincha sistolik disfunktsiyasi belgilari bilan solishtirdi va ko‘rsatilgan valsartan bilan solishtirish mumkin edi. kaptopril umumiy o'lim darajasi, shuningdek, o'limga olib keladigan va halokatli bo'lmagan yurak-qon tomir natijalarining umumiy yakuniy nuqtasi bo'yicha.

Kombinatsiyalangan terapiyani olgan bemorlarda eng ko'p dori bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlar kuzatilgan bo'lsa, noxush hodisalar monoterapiya uchun kamroq, valsartan guruhida gipotenziya va buyrak funktsiyasining buzilishi, kaptopril guruhida esa yo'tal, teri toshmasi va ta'mning buzilishi ko'proq uchraydi.

Asemptomatik chap qorincha sistolik disfunktsiyasida ARB uchun dalillar

ACE inhibitörleri asemptomatik chap qorincha sistolik disfunktsiyasi bo'lgan barcha bemorlarga HF ga o'tishni kamaytirish uchun tavsiya etiladi. Biroq, hozirgi vaqtda asemptomatik chap qorincha sistolik disfunktsiyasi bo'lgan bemorlarda ACE inhibitörleri va ARBlarning kombinatsiyasini tasdiqlovchi ma'lumotlar yo'q. Ushbu bemorlar populyatsiyasida ARB ning ACE inhibitörlerine ekvivalentligini tasdiqlovchi ma'lumotlar mavjud bo'lmasa ham, VALIANT va CHARM sinovlarida MI dan keyingi bemorlar va simptomatik yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarning ma'lumotlari bizga ARBlar, valsartan va kandesartanni ekstrapolyatsiya qilish imkonini beradi. asemptomatik chap qorincha sistolik disfunktsiyasi bo'lgan, ACE inhibitörlerine toqat qilmaydigan bemorlarda qo'llanilishi kerak.

Sinf ichidagi dorilar o'rtasidagi farqlar

Barcha ARBlar bir xilmi?

Garchi barcha ARBlar guruh sifatida AT1 retseptorlarini blokirovka qilsa-da, ular farmakokinetikasida, shu jumladan bog'lanish xususiyatlaridagi farqlarda farqlanadi. AT1 retseptorlari antagonizmi angiotensin-II kontsentratsiyasi-javob egri chizig'ini o'ngga siljitish qobiliyatiga asoslangan holda engib bo'lmaydigan va engib bo'lmaydigan deb tasniflangan. Engib o'tish mumkin bo'lgan antagonizm antagonist tomonidan blokadani agonist yoki angiotensin II kontsentratsiyasining ortishi bilan engib o'tish mumkinligini anglatadi, halbuki engib bo'lmaydigan antagonizm bilan antagonist tomonidan blokadani angiotensin II kontsentratsiyasining ortishi bilan engib bo'lmaydi.

Shunday qilib, yengib bo'lmaydigan antagonizm maksimal angiotensin II reaktsiyasining pasayishi bilan bog'liq, hal qilib bo'lmaydigan antagonizm esa yo'q. ARBlarni qo'llash bilan plazmadagi angiotensin II kontsentratsiyasi RAASdagi salbiy aloqani to'xtatish natijasida ortadi. Bu engib bo'lmaydigan AT1 retseptorlari bloker antagonistini qo'llash bilan ko'proq klinik foyda olish uchun nazariy asos beradi. Qattiq bog'lanish xususiyatiga ega bo'lgan engib bo'lmaydigan, uzoq muddatli ta'sir etuvchi AT1 retseptorlari antagonistini aylanib yuruvchi angiotensin II ning yuqori darajalari bilan engish mumkin emas. Valsartan, irbesartan, kandesartan va losartanning faol metaboliti engib bo'lmaydigan AT1 retseptorlari antagonistlaridir, losartan esa engib bo'lmaydigan antagonistdir.

Bu yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda losartan bilan solishtirganda valsartan yoki kandesartan qo'llangan klinik tadkikotlarda ko'rilgan yaxshi natijalarga hissa qo'shadigan omilmi yoki yo'qmi, aniq emas. Keyingi bo'limda ko'rib chiqilgan losartanning yuqori dozasi bilan yaxshi klinik samaradorlik natijalari ushbu agentlar uchun tegishli dozaning muhimligini ta'kidlaydi, bu esa ba'zi dorilar bilan klinik tadqiqotlar natijalaridagi ba'zi farqlarni tushuntirishi mumkin.

Bu dorimi yoki dozami?

Turli xil ARBlar o'rtasida qayd etilgan imtiyozlardagi farqlarni talqin qilishni qiyinlashtiradigan yana bir muhim omil - bu to'g'ri dozalash masalasi. Terapevtik vositaning tegishli dozasini tanlash, ehtimol, to'g'ri terapevtik vositani tanlash bilan bir xil darajada muhimdir. Misol uchun, 50 mg/kun losartan va 150 mg/kun kaptopril dozalash strategiyasi OPTIMAAL tadqiqotida kaptoprilni ma'qulladi va ELITE II sinovida o'rtacha va og'ir yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda kaptoprilni losartanga nisbatan qo'llashni ma'qulladi.

Dozalash masalasi HEAAL (Yurak etishmovchiligini yakuniy baholash angiotensin I antagonistlari Losartan) sinovida ko'rib chiqildi, unda yuqori dozali (kuniga 150 mg) va past dozali (kuniga 50 mg) losartanning ta'siri 3846 bemorda klinik natijalarga taqqoslandi. NYHA II-IV sinfidagi yurak etishmovchiligi, LVEF 40% yoki undan kam va angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment ingibitorlariga nisbatan murosasizlik. Bunday bemorlarda kuniga 150 mg losartan 50 mg dozadagi losartan bilan solishtirganda o'lim yoki yurak yetishmovchiligidan kasallanish darajasini pasaytirdi (HR 0 · 90, 95% CI 0 · 82-0 · 99 p = 0 · 027). Buyrak etishmovchiligi, gipotenziya va giperkalemiya 150 mg guruhida 50 mg guruhiga qaraganda bir oz ko'proq uchraydi, ammo bu noxush hodisalar 150 mg guruhida davolanishni sezilarli darajada to'xtatishga olib kelmadi.

Ushbu topilmalar klinik foyda keltirish uchun yuqori titrlash ARB dozalari qiymatini va dozaning haqiqatan ham muhimligini ta'kidlaydi. HEAAL dan ma'lum bo'lishicha, losartan yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorni davolash uchun ishlatilishi kerak, maqsadli doza 150 mg ni tashkil qilishi kerak, ammo giperkalemiya, buyrak funktsiyasining buzilishi yoki gipotenziya uchun kuniga 50 mg dozaga nisbatan ehtiyotkorlik bilan. Xuddi shunday, gipertenziv chap qorincha gipertrofiyasi va diabetik nefropatiya bilan og'rigan ikki yuqori xavf guruhidagi bemorlarning klinik tadkikotlarida kuniga 100 mg gacha bo'lgan losartanning yuqori dozalari HF bilan kasallanishning sezilarli darajada kamayishi bilan bog'liq bo'lib, bu yuqori bo'ladimi degan savolni tug'dirdi. Losartan dozalari OPTIMAAL va ELITE II da yurak-qon tomir natijalarini kamaytirishda samaraliroq bo'lishi mumkin edi.

VALIANT valsartanning yuqori dozasini (kuniga ikki marta 160 mg) sinovdan o'tkazdi, bu doz gipertenziya uchun odatdagi ko'rsatilgan dozadan (kuniga 160 mg) yuqori. Bu o'sha sinovda kaptopril bilan solishtirganda uning ekvivalent foydasiga hissa qo'shgan bo'lishi mumkin. Kaptopril komparatoriga nisbatan OPTIMAALda losartan bilan solishtirganda VALIANT preparatida valsartan qo‘llash bilan qon bosimining ko‘proq pasayishi va gipotenziya bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlarning tez-tez kuzatilishi ham bu fikrni tasdiqlaydi.

Valsartan o'lim va boshqa nojo'ya yurak-qon tomir hodisalarini kamaytirishda kaptopril kabi samarali bo'lganligini hisobga olsak, VALIANT sinovi o'tkir miokard infarktidan keyin yuqori xavfli bemorlarga ACE inhibitori yoki ARB olish kerakmi degan savol tug'iladi. Ushbu ikki agent o'rtasidagi tanlovga bir qator omillar ta'sir qilishi mumkin, shu jumladan to'plangan klinik tajriba va bardoshlik.

ACE inhibitörleri va ARBlar bilan birgalikda davolash yurak-qon tomir kasalliklari (Val-HeFT) va o'lim (CHARM) bo'yicha foydali ekanligi ko'rsatilgan HF sinovlaridan farqli o'laroq, VALIANT sinovi shuni ko'rsatdiki, kombinatsiyalangan terapiya umumiy yaxshilanishsiz noxush hodisalarning ko'payishiga olib keldi. omon qolish. CHARM va Val-HeFT sinovlari bilan solishtirganda VALIANT ning kombinatsiyalangan qo'lidagi farqli natijalar uchun bir qator sabablar taklif qilingan.

Birinchidan, o'tkir miokard infarktining tabiiy tarixi (VALIANT) surunkali HFdan farq qiladi. Surunkali yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun surunkali yurak etishmovchiligi bilan kasalxonaga yotqizish muhim voqea bo'ladi, miyokard infarkti bo'lgan bemorlar esa tez-tez takrorlanadigan infarktlar va erta yurak o'limiga ega. RAASni bloklaydigan dorilarning asosiy ta'siri, CHARM va Val-HeFT tadqiqotlarida ARBlar bilan ko'rsatilgan asosiy ta'sir kabi, HF hodisalarining kamayishi bo'lishi mumkin. Shunday qilib, miyokard infarkti bilan og'rigan bemorlarga qaraganda, ACE inhibitori va ARB bilan kombinatsiyalangan terapiyaning foydasini ko'rsatish osonroq bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, CHARM va Val-HeFT tadqiqotlarida ARB uzoq vaqt davomida ACE inhibitörlerini qabul qilgan bemorlarni davolashga qo'shilgan, VALIANTda esa ikkala dori bir vaqtning o'zida boshlangan.

RAASdan qochish surunkali ACE inhibisyonu davolashda bo'lgan bemorlarda kuzatiladi, bu erda sezilarli angiotensin II ACE bo'lmagan yo'llar bilan hosil bo'ladi. Bunday holatda, agar ARB qo'shilsa, foydali ta'sir ko'rsatish ehtimoli ko'proq bo'lishi mumkin. Ammo miyokard infarktidan keyingi holatda, agar ACE inhibitörleri va ARB birgalikda qo'llanilsa, qochish mexanizmi mavjud bo'lmasligi mumkin, bu esa ARBdan kamroq foyda keltiradi.

Bundan tashqari, VALIANT ARB sinovlari orasida ACE inhibitori dozasi maksimal maqsadga qadar titrlangan yagona sinovdir. Bu VALIANTda (kaptoprilning o'rtacha dozasi 117 mg) ACE inhibitörlerinin CHARM ga (kaptoprilning o'rtacha dozasi taxminan 80 mg) nisbatan yuqori dozasiga olib keldi. Bu VALIANTga ARB qo'shilishining foydali ta'sirini kuzatish imkoniyatini kamaytirgan bo'lishi mumkin.

Bundan tashqari, VALIANT tadqiqotida monoterapiya bo‘limida valsartanning yuqori dozasi (kuniga ikki marta 160 mg) qo‘llanilgan, ammo bu doz kombinatsiyalangan qo‘llarda ikki baravar kamaytirildi va bu doza qo‘shilganda foyda ko‘rsatish uchun yetarli darajada yuqori bo‘lmasligi ehtimolini oshirdi. to'liq dozada ACE inhibisyonu uchun.Bu barcha bemorlarda yuqori maqsadli ARB dozalarini qo'llagan CHARM va Val-HeFT dan farqli o'laroq edi. Birgalikda olingan ma'lumotlar o'tkir miokard infarktidan keyin yuqori xavfli bemorlarda ACE inhibitörleri va beta-blokerlarning maqsadli dozalari bilan standart terapiyaga ARBlarni muntazam ravishda qo'shishni qo'llab-quvvatlamaydi.

Ma'muriyat

Boshlash va texnik xizmat ko'rsatish

Anjiyotensin retseptorlari antagonistlarini qo'llashda boshlang'ich dozalardan boshlash kerak (I va II jadvalga qarang).

I-jadval.
Dori Dastlabki kunlik doza(lar) Maksimal doza(lar) Klinik sinovlarda erishilgan o'rtacha dozalar
Kandesartan Bir marta 4-8 mg Bir marta 32 mg 24 mg / kun
Losartan Bir marta 25-50 mg Bir marta 50-150 mg 129 mg / kun
Valsartan Ikki marta 20-40 mg Ikki marta 160 mg 254 mg / kun
II-jadval.
Dori Boshlang'ich sutkalik doza Maksimal sutkalik doza Ko'rsatkichi uchun tasdiqlangan
Eprosartan 600 mg 800 mg Gipertenziya
Irbesartan 150 mg 300 mg Gipertenziya va diabetik nefropatiya
Olmesartan 20 mg 40 mg Gipertenziya
Telmisartan 40 mg 80 mg Gipertenziya va yuqori xavfli bemorlarda KVHning birlamchi profilaktikasi

Qon bosimi (shu jumladan postural qon bosimining o'zgarishi), buyrak funktsiyasi va kaliy qabul qilinganidan keyin 1-2 hafta ichida qayta baholanishi va dozani o'zgartirgandan keyin diqqat bilan kuzatilishi kerak. Sistolik qon bosimi 80 mm Hg dan past bo'lgan, qon zardobida past natriy, qandli diabet va buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar ARB bilan davolash paytida alohida kuzatuvga loyiqdir. Titrlash odatda dozani ikki baravar oshirish orqali amalga oshiriladi. Barqaror bemorlar uchun ACEI yoki ARB ning to'liq maqsadli dozalariga erishilgunga qadar beta-blokerlar bilan davolashni qo'shish maqsadga muvofiqdir.

ARB bilan davolashning xavflari angiotensin stimulyatsiyasini bostirish bilan bog'liq. Gipotenziya, buyrak funktsiyasining buzilishi va giperkalemiya xavfi ushbu o'qning boshqa inhibitori, masalan, ACEI yoki aldosteron antagonistlari bilan birgalikda qo'llanilganda ko'proq bo'ladi.

Farmakologik ta'sir

Yurak etishmovchiligida angiotensin retseptorlari blokerlarini qo'llash asoslari

ACE inhibitörleri angiotensin I ning angiotensin II ga aylantiruvchi fermenti ACE ta'sirini bloklaydi va angiotensin II ni kamaytiradi (1-rasm). Biroq, ACE inhibitörleri bilan davolash angiotensin II darajasini to'liq bostirishga olib kelmaydi, bu ACE inhibitörlerinin surunkali yuqori dozali terapiyasiga qaramasdan asta-sekin o'sib boradi (Ace inhibitori qochish fenomeni). ACE ning raqobatbardosh inhibisyoni renin va angiotensin I ning ko'payishiga olib keladi, bu esa keyinchalik ushbu fermentning blokadasini engib o'tishga intiladi. Bundan tashqari, angiotensin II ishlab chiqarilishi ACE bo'lmagan yo'llar (ximaz, kallikrein, katepsin G va tonin kabi) orqali ham sodir bo'ladi, ular angiotensin I ni angiotensin II ga aylantiradi (Ace bo'lmagan yo'llar (1-rasm). Bu mulohazalar rivojlanish uchun asos bo'ldi. AT1 retseptorlarini to'g'ridan-to'g'ri blokirovka qilish orqali angiotensin II dan to'liqroq himoya qilishni ta'minlaydigan ARBlar.

ACE inhibitörlerinin foydali ta'siri, shuningdek, qisman ularning bradikinin ta'sirini kuchaytirishi bilan bog'liq deb hisoblanadi. ACE inhibitörleri azot oksidi va prostaglandinni chiqarish orqali to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita vazodilatator ta'sirga ega bo'lgan, shuningdek, yurak etishmovchiligida foydali bo'lishi mumkin bo'lgan antimitotik va antitrombotik ta'sirga ega bo'lgan bradikininning parchalanishini bloklaydi (1-rasm). Boshqa tomondan, bradikinin ACE inhibitörlerini qo'llash bilan yo'talning salbiy reaktsiyasi uchun ham javobgardir. ACE inhibitörleri bilan solishtirganda, ARBlar bradikininni oshirmaydi va yo'talga olib kelmaydi. Neyrohormonal modulyatsiyadagi bu farqlar va ACE inhibitörleri va ARBlar o'rtasidagi salbiy ta'sirlar HF bo'lgan bemorlarda ushbu agentlarning foydalari va xavflari farq qilishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ko'rsatmalar va kontrendikatsiyalar

Klinik foyda haqida qisqacha ma'lumot va joriy ko'rsatmalar

ARBlar keng ko'lamli klinik sinovlarda o'rganilgan va foydali ekanligi aniqlangan:

ACE (angiotensinga aylantiruvchi ferment) ingibitorlariga toqat qilmaydigan LVEF pasaygan HF bemorlarida.

Ace ingibitorlari va beta-blokerlar bilan davolanayotgan LVEF pasaygan HF bemorlar uchun qo'shimcha terapiya sifatida.

Miokard infarktidan keyingi chap qorincha sistolik disfunktsiyasi bo'lgan va Ace inhibitörlerine toqat qilmaydigan bemorlarda.

Joriy ACCF/AHA yurak yetishmovchiligi diagnostikasi va davolash bo‘yicha ko‘rsatmalari yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda ARB bilan quyidagi davolash strategiyalarini tavsiya qiladi:

Yurak yetishmovchiligini rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda (A bosqich):

ARBlar yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq aterosklerotik kasalliklar, qandli diabet yoki gipertoniya bilan og'rigan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish uchun foydali bo'lishi mumkin (IIa sinf, dalillar darajasi C).

Yurakning strukturaviy anomaliyalari bo'lgan yoki yurak etishmovchiligi belgilari rivojlanmagan bemorlarda (B bosqich):

ACEIga toqat qilmaydigan va LVEF darajasi past bo'lgan, yurak etishmovchiligi bo'lmagan, MI dan keyingi bemorlarga ARB qo'llanilishi kerak. (I sinf, Dalillar darajasi: B).

Ace-ingibitorlari yoki ARBlar gipertenziya va LVH bilan og'rigan va HF belgilari bo'lmagan bemorlarda foydali bo'lishi mumkin. (IIa sinf, Dalillar darajasi: B).

ARBlar EF past bo'lgan va ACEIga toqat qilmaydigan HF belgilari bo'lmagan bemorlarda foydali bo'lishi mumkin (sinf IIa, Dalillar darajasi: C).

HF ning hozirgi yoki oldingi belgilari bo'lgan bemorlarda (S bosqich):

Angiotensin II retseptorlari blokerlari (I-jadvalga qarang) hozirgi yoki oldingi HF belgilari va LVEF pasaygan, ACEI-ga toqat qilmaydigan bemorlarga tavsiya etiladi (I sinf, dalil darajasi: A).

Angiotensin II retseptorlari blokerlarini engil va o'rtacha darajadagi yurak etishmovchiligi va LVEF pasaygan bemorlar uchun birinchi darajali terapiya sifatida ACEIga alternativa sifatida foydalanish maqsadga muvofiqdir, ayniqsa boshqa ko'rsatmalar uchun ARB qabul qilgan bemorlar uchun (IIa sinf, dalil darajasi: A).

ARB qo'shilishi, Ace inhibitörleri va beta-blokerlarning an'anaviy terapiyasi bilan davolanayotgan LVEF pasaygan doimiy simptomatik bemorlarda ko'rib chiqilishi mumkin. (IIb sinf, Dalillar darajasi: B).

ACEI, ARB va aldosteron antagonistlarini muntazam ravishda birgalikda qo'llash HF ning hozirgi yoki oldingi belgilari va LVEF pasaygan bemorlarga tavsiya etilmaydi. (III sinf, Dalillar darajasi: C).

Agar quyidagi holatlar mavjud bo'lsa, HF bemorlariga ARB berilmasligi kerak:

Preparatning oldingi ta'sirida hayot uchun xavfli bo'lgan salbiy reaktsiyalar (angioedema yoki anurik buyrak etishmovchiligi).

Juda past tizimli qon bosimi (sistolik qon bosimi 80 mm Hg dan kam).

Sarum kreatinin darajasining sezilarli darajada oshishi (dL uchun 3 mg yoki GFR<40 ml/min dan ortiq).

Ikki tomonlama buyrak arteriyasi stenozi.

Qon zardobidagi kaliyning yuqori darajasi (litr uchun 5,5 mEq dan ortiq).

Gipotenziya, buyrak etishmovchiligi va giperkalemiya tufayli Ace ingibitorlariga nisbatan murosasizlik. ARBlar gipotenziya, buyrak funktsiyasining yomonlashuvi va giperkalemiyaga olib kelishi mumkin. Anjiyoödem ARBlar bilan kamroq uchraydi, ammo bemorlarda ACE inhibitörleri va keyinroq ARBlar bilan anjiyoödem rivojlangan holatlar mavjud.

HF bilan og'rigan bemorlarda ACEI, ARB va aldosteron antagonistlarini muntazam ravishda birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Kiruvchi ta'sirlar

ARB bilan davolashning xavflari angiotensin stimulyatsiyasini bostirish bilan bog'liq. Gipotenziya, buyrak disfunktsiyasi va giperkalemiyani o'z ichiga olgan ushbu xavflar diabet bilan og'rigan bemorlarda, buyrak funktsiyasi past bo'lgan bemorlarda, keksa bemorlarda yoki ushbu o'qning boshqa inhibitörleri, masalan, ACE inhibitörleri yoki aldosteron antagonistlari bilan birlashganda ko'proq bo'ladi.

Umumiy sanab o'tilgan boshqa nojo'ya ta'sirlar orasida bosh og'rig'i, uyquchanlik, diareya, anormal ta'm hissi va toshma kiradi. ACE inhibitörleri bilan solishtirganda, yo'tal bradikinin darajasida sezilarli o'sish kuzatilmagani uchun ARBlar bilan kamroq uchraydi. Jigar etishmovchiligi, allergik reaktsiyalar, leykopeniya, angioedema kamdan-kam uchraydi, ammo ARB qo'llanganda xabar qilingan. Tug'ma nuqsonlar tufayli homiladorlik davrida ARBlar buyurilmasligi kerak (C/D sinfidagi dorilar). Boshqa antihipertenziv dorilar singari, ARBlar ham jinsiy disfunktsiya bilan bog'liq.

Alternativ yondashuvlar

Hozirgi vaqtda ACE inhibitörlerinin ARBlarga nisbatan ancha katta tajribasi va samaradorligiga asoslanib, ACE inhibitörleri EF pasaygan HF bemorlar va miyokard infarktidan keyingi bemorlar uchun birinchi darajali terapiya bo'lib qolmoqda. ACE inhibitörlerini toqat qilmaydigan bemorlarda muqobil vositalar sifatida klinik tadkikotlarda qo'llaniladigan maqsadli dozalarda ARBlardan foydalanish kerak. Miyokard infarktidan keyin yuqori xavfli bemorlarda ACE inhibitörlerini davolashga ARBlarni muntazam ravishda qo'shish tavsiya etilmaydi. Biroq, surunkali yurak etishmovchiligida, ACE inhibitörleri va beta-blokerlarning maqsadli dozalariga qaramay, yurak etishmovchiligi yoki nazoratsiz gipertenziya bilan sezilarli darajada simptomatik bo'lgan bemorlarda ARB qo'shilishi ko'rib chiqilishi mumkin. Hatto ushbu yuqori simptomatik bemorlarda ham, avvalo aldosteron inhibitori yoki ARB qo'shilishi kerakmi, hozircha aniq emas.

Adabiyotlar:

Mualliflik huquqi © 2017, 2013 Tibbiyotda qaror qabul qilish, MChJ. Barcha huquqlar himoyalangan.

Hech bir homiy yoki reklama beruvchi Decision Support in Medicine MChJ tomonidan taqdim etilgan kontentda ishtirok etmagan, ma'qullamagan yoki pul to'lamagan. Litsenziyalangan kontent DSM mulki va mualliflik huquqi bilan himoyalangan.


Buyrak kasalligining rivojlanishida immunitetning ishtiroki

Yuqoridagi misollar immunitet tizimining disregulyatsiyasi buyrak kasalligining boshlanishiga qanday hissa qo'shishini ko'rsatadi. To'g'ridan-to'g'ri va bilvosita immun vositachiligidagi buyrak kasalliklarini keltirib chiqaradigan mexanizmlarda sezilarli o'xshashlik mavjud va ularning har birining rivojlanishi oxir-oqibat surunkali buyrak etishmovchiligiga olib keladi. Buyrak kasalliklarining rivojlanishida immun tizimi markaziy rol o'ynaydi, shu jumladan immunologik bo'lmagan mexanizmlar, masalan, hipoperfuziya yoki obstruktiv pielonefrit.

Steril to'qimalarning shikastlanishidan keyin o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) paytida, masalan, buyrak arteriyasi infarktidan keyin yoki toksinlar orqali, intrarenal immunitet hujayralari faollashadi. Shikastlangan buyrak epiteliya hujayralari o'zlarining stressga javob berish yo'llarini faollashtiradi, bu esa sitokinlar va vazoaktiv omillar 5 sekretsiyasiga olib keladi. Bundan tashqari, rezident makrofaglar va DC lar faollashtirilgan buyrak epitelial va nekrotik hujayralar tomonidan chiqariladigan xavf bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMP) tomonidan faollashtiriladi. Birgalikda faollashtirilgan hujayralar qo'shimcha leykotsitlarni jalb qiladi va to'qimalarni tiklashdan oldin toza qoldiqlar va nekrotik to'qimalarga qarshi immunitet reaktsiyasini boshlaydi 5 . Immunitet reaktsiyasi uzoq muddatda zararli bo'lsa ham, to'qimalarni tiklash uchun zarurdir. Jiddiy zarar kamdan-kam hollarda tiklanishi mumkin, ammo buyraklar ko'pincha o'rtacha ishemik shikastlanishdan keyin tuzalib ketadi. Immun tizimining shifo jarayonini tartibga solish mexanizmlari to'liq tushunilmagan. DC, makrofaglar va tartibga soluvchi T hujayralari, shuningdek, IL-10 va IL-22 sitokinlari 38, 39 bilan bog'liq. Buyrak mononuklear fagotsitlarining yallig'lanishga qarshi limfotsitlar antijeni 6 kompleksidan, C lokusudan (Ly6C yuqori) Ly6C past yallig'lanishga qarshi fenotipiga fenotipik siljishi AKI ga dastlabki javoblardan keyin normal rezolyutsiyaning bir qismi sifatida kuzatilishi mumkin (2-rasm). ) 40. Ushbu kalit qanday ishga tushirilgani noma'lumligicha qolmoqda.

Rivojlanish ga qarshi buyrakdagi yallig'lanish jarayonlarini hal qilish. O'tkir buyrak shikastlanishi va buyrak sentinel immun hujayralarining faollashuvidan keyingi yo'llar. Yallig'lanishli mononuklear fagotsit fenotipiga boshlang'ich o'tish sirt glikoprotein limfotsit antijeni 6 murakkab lokusu C (Ly6C yuqori) sezilarli ifodasi bilan tavsiflanadi. Yallig'lanishga qarshi fenotipga (Ly6C past) fenotipik o'tish to'qimalarning tiklanishini va immun gomeostazasiga qaytishni yaxshilaydi. Ammo takroriy yoki uzoq muddatli yallig'lanish hujayralar nekroziga, fibrotik o'zgarishlarga va surunkali buyrak kasalligiga olib keladi.

Yallig'lanishga qarshi omillar bo'lmasa yoki to'qimalarning og'ir shikastlanishidan so'ng, immunitet tizimi CKD rivojlanishi va rivojlanishiga yordam beradi. Har qanday boshlang'ich buyrak patologiyasi natijasida immunitet hujayralari DAMP va kimyotaktik omillarga javoban shikastlangan to'qimalarga infiltratsiya qilishi mumkin. Bu hujayralar shifo berishga yordam bermaydigan va yallig'lanish jarayonini davom ettiradigan tarzda faollashgan ko'rinadi. To'qimalarning shikastlanishi, shuningdek, avtoreaktiv T hujayralari tomonidan tan olinishi mumkin bo'lgan ilgari "yashirin" antijenlarni chiqaradi. Bu de-novo otoimmunitetning shakllanishi immun javobni 38 ta'minlovchi mexanizm sifatida taklif qilingan. Progressiv remodeling, oxir-oqibat, buyrak funktsiyasining yomonlashuvi sifatida klinik ko'rinishda namoyon bo'ladigan quvur atrofiyasi va interstitsial chandiqlarga olib keladi 1 .

OKI va KBB davolash qo'llab-quvvatlanadi, maqsadi ESRD ga o'tishni sekinlashtirish, bu esa buyrakni almashtirish terapiyasini talab qiladi. Maqsadli davolash usullari hali ishlab chiqilmagan va ko'plab immunitetli buyrak kasalliklari uchun ham mavjud emas. Ikkinchisi odatda umumiy immunosupressiya bilan, masalan, kortikosteroidlar bilan davolanadi. Shu bilan birga, birlamchi buyrak otoimmun kasalliklarining maqsadli antijenlaridan bir nechtasi aniqlangan, ya'ni yo'naltirilgan davolash nazariy jihatdan mumkin bo'lishi mumkin. Misol uchun, anti-GBM kasalligining sichqoncha modeli, anti-GBM maqsadi a3 (IV) NC1 41 dan immunodominant peptidni burun orqali yuborish orqali shilliq qavat tolerantligini keltirib chiqarish orqali kasallik faolligini kamaytirish mumkinligini ko'rsatish uchun ishlatilgan. Biroq, ko'pgina kasalliklar uchun aniq maqsadli antijen va uning asosiy epitoplari hali ham noma'lum. Bundan tashqari, kasallikning klinik ko'rinishi ko'pincha patogenezda nisbatan kechroq, jiddiy zarar allaqachon sodir bo'lganda sodir bo'ladi. Genetik sezuvchanlik haqidagi bilimlar ortib ketgan bo'lsa-da, otoimmün kasalliklarni boshlash uchun atrof-muhit omillari hali ham muhim ahamiyatga ega, shuning uchun bu bosqichda profilaktik davolanish mumkin emas yoki mumkin emas.

Buyrak kasalligining boshlang'ich etiologiyasidan qat'i nazar, ESRD rivojlanishini bir martalik aralashuv bilan to'xtatish mumkinmi yoki yo'qligini aniqlash qiziq. Ehtimol, immunitet tizimining o'zi davolanishni rag'batlantirish uchun ishlatilishi mumkin. Eksperimental ishemik AKI bo'yicha bir nechta tadqiqotlar DC va tartibga soluvchi T hujayralari bilan uyali terapiya to'qimalarni ta'mirlashga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadi 42-44. Ushbu muolajalar dastlabki shikastlanish vaqtida samarali ko'rinadi, ammo normal klinik sharoitda erta qo'llash odatda mumkin emas 38 . Shuning uchun klinik amaliyotda qo'llanilishi mumkin bo'lgan davolash usullarini topish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. Birinchi qadamlar immunitet reaktsiyalarini qo'shimcha tekshirishni va KKHga o'tmaydigan OKI bilan og'rigan bemorlarda to'qimalarni tiklashni o'z ichiga olishi mumkin. T-hujayra populyatsiyalarining farqlanishi alohida qiziqish uyg'otishi mumkin. Bundan tashqari, anti-GBM kasalligi ba'zan o'z-o'zini cheklashi mumkin va tartibga soluvchi hujayra populyatsiyalari keyingi bosqichlarda tasvirlangan 45 . Ushbu T hujayralari bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar tartibga soluvchi yoki effektor T hujayralari faollashuvi o'rtasidagi qaror nuqtasini tushunishda yordam berishi mumkin.

Xulosa qilish kerakki, immunitet tizimi buyrak kasalligining boshlanishi, rivojlanishi va hal qilinishida markaziy rol o'ynaydi (3-rasmda umumlashtirilgan). Buyrakda yashovchi immunitet hujayralari va buyrak kasalligi asosida yotgan turli xil immun mexanizmlari haqidagi tushunchamiz ortib bormoqda va immun tizimining gomeostazini tiklash uchun kelajakdagi maqsadli immunitetga asoslangan terapiyani ishlab chiqishda yordam berishi mumkin, bu immunitetni rag'batlantirish uchun uni shunchaki bostirish emas. tegishli davolanish va CKD va ESRD rivojlanishining oldini olish.

Buyrak patologiyasida immun tizimining markaziy roli. CKD = surunkali buyrak kasalligi ESRD = buyrak kasalligining oxirgi bosqichi.


Kirish

Bugungi kunda diabet tashxisi qo'yilgan odamning dunyoqarashi 60 yil oldin diabetga chalingan odamning istiqbolidan tubdan farq qiladi (1). O'rtacha umr ko'rish yaxshilandi (1), ammo diabet kasalligi bo'lmagan o'sha yoshdagi odamning umr ko'rish davomiyligidan kamligicha qolmoqda (2). Shu bilan birga, asoratlar manzarasi ham o'zgardi. Asoratlarning "mikrotomir" yoki "makrovaskulyar" deb ikki tomonlama tasnifi arxivga berilgan (yoki bo'lishi kerak) va diabetning boshqa asoratlari (masalan, yurak etishmovchiligi, saraton, kognitiv pasayish, sinishlar va jigar kasalliklari) ahamiyati. ) haqli ravishda tortishuvga erishdi. Buyrak kasalligi uchun "diabetik nefropatiya" ning tarixiy paradigmasi diabetda buyrak disfunktsiyasi namoyon bo'lishi mumkin bo'lgan heterojen usulni yanada aniqroq tushunishga imkon berdi. Shu o‘rinda shuni ta’kidlaymanki, o‘sib borayotgan bahoga muvofiq, endi buyrakning o‘tkir shikastlanishi (AKI) qandli diabetning chinakam asorati ekanligini tan olish vaqti keldi.

AKIni aniqlash

1983 yilda Mogensen, Kristensen va Vittingus (3) diabetik nefropatiyaning besh bosqichining asosiy tavsifini nashr etganlarida, AKI uchun zamonaviy tasniflash tizimi mavjud emas edi. Buyrakning o'tkir shikastlanishlari odatda "o'tkir buyrak etishmovchiligi" deb nomlanadi va shikastlanish joyining klinik prezumpsiyasiga ko'ra tasniflanadi: "prerenal", "buyrak" va "posrenal". Standartlashtirilgan tasniflash tizimining yo'qligi AKI epidemiologiyasini va uning ta'siri darajasini aniqlashda qiyinchiliklar tug'dirdi va shu sababli keyingi o'n yilliklar davomida hisobotlarni uyg'unlashtirishga harakat qilindi. 2004 yilda O'tkir dializ sifati tashabbusi RIFLE (Xavf, shikastlanish, qobiliyatsizlik, buyrak funktsiyasini yo'qotish va buyrak kasalligining yakuniy bosqichi) deb nomlangan o'tkir buyrak etishmovchiligining birinchi konsensus ta'rifini taqdim etdi (4). Keyin, 3 yil o'tgach, O'tkir buyrak shikastlanishi tarmog'i (AKIN) o'tkir buyrak etishmovchiligi spektrini ifodalash uchun "AKI" atamasidan foydalanishni taklif qildi va RIFLE tasnifiga o'zgartirishlar kiritdi (5). Yaqinda, 2012 yilda Buyrak kasalligi: Global natijalarni yaxshilash (KDIGO) AKI uchun yagona birlashtiruvchi ta'rif va bosqich tizimini ta'minlash uchun RIFLE va AKIN mezonlarini o'zgartiruvchi Klinik amaliyot bo'yicha qo'llanmani nashr etdi (6) (1 va 2-jadvallar). AKI ta'rifidagi ushbu yaxshilanishlar bilan, ayniqsa, diabet bilan og'rigan odamlarda AKI qanchalik keng tarqalganligi haqida aniqroq rasm paydo bo'ldi.

AKI o'sib borayotgan va qimmat sog'liqni saqlash yukidir

Zamonaviy hisob-kitoblarga ko'ra, AKI barcha kasalxonaga yotqizilganlarning ~10-15% ni murakkablashtiradi (7). AKI har yili taxminan 13 million kishiga ta'sir qiladi, ularning 80% rivojlanayotgan mamlakatlarda yashaydi va bu har yili ~ 1,7 million o'limga olib keladi (8,9). 2014 yilda faqat Angliyada AKI bilan bog'liq statsionar yordamning yillik qiymati 1 milliard funt sterlingdan bir oz ko'proq yoki Milliy sog'liqni saqlash xizmati umumiy byudjetining 1 foizini tashkil qilgani taxmin qilingan (10). Yillik AKI bilan kasallanish ham dahshatli sur'atda o'sib bormoqda. Masalan, Kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish markazlarining ma'muriy ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, 2000 yildan 2014 yilgacha AKI bilan kasalxonaga yotqizilganlar soni to'rt baravar ko'paygan, 2000 yilda 953 926 kasalxonaga yotqizilgandan 2014 yilda 3 959 560 kasalxonaga yotqizilgan (11). Ushbu tadqiqotda qandli diabet bilan og'rigan odamlar OKI bilan kasalxonaga yotqizilganlarning taxminan 40% ni tashkil etdi, vaqt o'tishi bilan OKI kasalxonasiga yotqizishning mutlaq o'sishi diabet bilan kasallanganlar orasida diabetsiz odamlarga qaraganda ko'proq (11).

Qandli diabet AKI xavfini oshiradi

Ko'plab boshqa tadqiqotlar shunga o'xshash xulosalar chiqardi: OKI diabet bilan kasallangan odamlarda ko'proq uchraydi.Masalan, koronar arteriya bypass grefti (CABG) yoki qopqoq jarrohligidan o'tgan 449 524 bemorning ma'lumotlarini baholashda operatsiyadan keyingi dializga bo'lgan ehtiyojning nisbati (OR) diabet mavjudligi uchun 2,17 (95% CI 2,03-2,33) ni tashkil etdi. insulin bilan davolash va 1,42 (95% CI 1,33-1,51) diabet borligi uchun og'iz agentlari (12). Qizig'i shundaki, 2003 yildan 2013 yilgacha bo'lgan davrda SWEDEHEART reestridagi 36 106 nafar bemor orasida 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarga qaraganda 1-toifa diabet tashxisi (to'g'rilangan OR 4,89, 95% CI 3,82-6,25) bo'lgan odamlarda AKI ko'proq uchraydi. YOKI 1,27, 95% CI 1,16-1,40) diabeti bo'lmagan bemorlarga nisbatan (13). 1 milliondan ortiq ishtirokchilarni o'z ichiga olgan meta-tahlilda past taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFRs) va yuqori siydik albumin-kreatinin nisbati (ACR) AKI xavfining oshishi bilan bog'liq bo'lib, xavf nisbati (HR) odatda yuqori bo'lgan. har qanday darajadagi eGFR yoki ACR (14) uchun diabetga chalingan shaxslar orasida. Qandli diabet bilan OKI xavfining bu o'sishi OKI hodisasining asosiy etiologiyasidan qat'i nazar, yurak jarrohligi, ma'lum dori-darmonlarni qo'llash yoki sepsis natijasida yoki aniq qo'zg'atuvchisiz OKI rivojlanayotgan bemorlarda kuzatilgan ko'rinadi. Bonventre [15]). Bundan tashqari, qandli diabet bilan og'rigan odamlarda OKI nafaqat tez-tez uchraydi, balki diabet bilan og'rigan odamda OKI rivojlansa, ularning dunyoqarashi ham yomonlashadi. Bir tadqiqotda dializga muhtoj bo'lgan AKI darajasi diabet bilan og'rigan bemorlarga qaraganda taxminan besh baravar yuqori bo'lgan (16) va diabetsiz odamlar orasida dializga muhtoj bo'lgan AKI darajasi yuqori bo'lgan bo'lsa-da, odamlarda ular o'sishda davom etmoqda. qandli diabet bilan (16). Va nihoyat, shuni ta'kidlash kerakki, qandli diabetda OKI xavfining ortishi oddiygina qarish yoki erta qarish omili emas. Darhaqiqat, yoshning qandli diabetdagi AKI xavfiga ta'siri kutilgandek oddiy emas. Masalan, qandli diabet va jamiyat tomonidan orttirilgan pnevmoniya bilan og'rigan 3471 bemor orasida tadqiqotchilar yoshroq odamlarga qaraganda ≥80 yoshdan oshgan odamlarda eGFRning kamayishi va AKI xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladilar (17). Shunga o'xshab, Tayvanda o'tkazilgan ro'yxatga olish kitobida o'tkazilgan tadqiqotda qo'shma kasalliklar, aralashuvlar va ba'zi dori-darmonlar ba'zi yosh guruhlarida diabetga chalingan odamlarda AKI xavfiga ta'sir ko'rsatdi, ammo boshqalarda emas (18).

Nima uchun diabet AKI xavfini oshiradi?

Albatta, diabetning OKI xavfini oshirishi mumkin bo'lgan bir nechta sabablar mavjud (1-rasm).

Qandli diabetda OKI sabablari. Qandli diabetda AKI xavfining oshishiga asosiy hissa qo'shuvchilarni ko'rsatish. Bularga CKD CVD, shu jumladan o'tkir koronar arteriya sindromlari va yurak jarrohlik yurak etishmovchiligi giperglikemik inqirozlar (DKA va HHS), AKIning o'zi (kelajakda AKI epizodlariga moyil bo'lgan), diabetning o'zi (giperglikemiya) va ba'zida diabet yoki uning asoratlarini davolashda ishlatiladigan dorilar yoki qandli diabet bilan og'rigan odamlarda qo'shma kasalliklarni tekshirishda (masalan, radiokontrast).

Surunkali buyrak kasalligi AKI xavfini oshiradi

Qandli diabet butun dunyo bo'ylab surunkali buyrak kasalligi (CKD) ning eng keng tarqalgan sababidir va AKI ko'proq KBB bilan kasallangan odamlarda uchraydi. 2016 yilga qadar KKHning global tarqalish darajasi 100 000 kishiga ~ 3 732 holatni tashkil etdi, shundan 100 000 kishiga taxminan 1 691 holat diabet bilan bog'liq (19). O'z navbatida, CKD mustaqil ravishda AKI xavfini oshiradi. Misol uchun, bir dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kasalxonaga yotqizilgan bemorlar guruhida dializni talab qiladigan "o'tkir buyrak etishmovchiligi" ning sozlangan OR ko'rsatkichi boshlang'ich eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 bo'lgan bemorlarga nisbatan 1,95 (95%) ni tashkil etdi. CI 1,66-2,30) asosiy eGFR 45-50 ml/min/1,73 m 2 bo'lgan bemorlar uchun, 6,54 (95% CI 5,57-7,69) eGFR 30-44 mL/min/1,73 m 85 (1,72-7,69) bo'lgan bemorlar uchun % CI 24,50-33,14) boshlang'ich eGFR 15-29 ml/min/1,73 m 2 bo'lgan bemorlar uchun va eGFR asosiy eGFR <15 ml/min/m/1,72 bo'lgan bemorlar uchun 40,07 (95% CI 33,75-47,48) uchun. Qizig'i shundaki, ushbu tadqiqotda dializni talab qiladigan o'tkir buyrak etishmovchiligi uchun sozlangan OR ham hujjatlashtirilgan proteinuriya (2,89, 95% CI 2,41-3,47) va diabet bilan og'rigan bemorlar uchun (2,08, 95% CI 1,75-2,47) ko'tarildi (20). ). Biroq, qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda KKHning yuqori tarqalishi OKI xavfining oshishini tushuntirmaydi.

Yurak-qon tomir kasalliklari va yurak etishmovchiligi AKI xavfini oshiradi

Qandli diabet, shuningdek, yurak-qon tomir kasalliklari (CVD) va yurak etishmovchiligi xavfini oshiradi va bu holatlarning o'zi OKI xavfini oshirishi mumkin. Yurak jarrohligi bilan og'rigan bemorlarning taxminan 40 foizida qandli diabet tashxisi mavjud (21) va kardiojarrohlik bilan bog'liq bo'lgan AKI bilan kasallanish darajasi o'rganilayotgan aholi ma'lumotlariga ko'ra, 5 dan 42% gacha o'zgarib turadi (22). CABG bilan og'rigan bemorlarda yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarning 26 foizida AKI rivojlandi (23), bu diabet bilan kasallangan odamlarda ko'proq uchraydi. Koronar arter kasalligi (SAPR) bilan og'rigan bemorlar barqaror SAPR uchun ish paytida yoki o'tkir koronar sindromlarni davolashda kontrast moddalarga duchor bo'lishlari mumkin. Teri orqali koronar aralashuvni o'tkazgan 2000 dan ortiq bemorlarni retrospektiv tahlil qilishda OKI bilan kasallanish 2,3% ni tashkil etdi va buyrakni almashtirish terapiyasiga bo'lgan ehtiyoj 0,3% hollarda yuzaga keldi (24,25).

Giperglikemik inqirozlar OKIni keltirib chiqaradi

Qandli diabetning uzoq muddatli asoratlariga qo'shimcha ravishda, diabetning o'tkir giperglikemik asoratlari (masalan, diabetik ketoatsidoz [DKA] yoki giperosmolyar giperglikemik holat [HHS]) ham OKI xavfini oshirishi mumkin. "Og'ir DKA" bilan intensiv terapiya bo'limiga yotqizilgan 94 bemorning retrospektiv tadqiqotida 47 bemor (50%) qabul qilinganida (26) AKI bilan murojaat qildi. DKA uchun kasalxonaga yotqizilgan 1-toifa diabet bilan kasallangan 165 ta bolani alohida tadqiqotida 106 (64,2%) AKI rivojlandi, ulardan ikkitasi gemodializni talab qildi (27). HHS bilan og'rigan bemorlarda AKI bilan kasallanish kamroq aniqlangan. Biroq, HHS ko'pincha OKIga moyil bo'lgan chuqur suvsizlanish bilan namoyon bo'ladi va HHSning o'zi rabdomiyoliz bilan murakkablashishi mumkin, bu esa OKI rivojlanishiga moyillikni oshiradi.

AKI AKI xavfini oshiradi

Qandli diabetning o'tkir va surunkali asoratlari OKI xavfiga hissa qo'shishdan tashqari, AKIning o'zi kelajakdagi OKI epizodlari xavfini oshiradi. Masalan, 11 863 nafar AKI kasalxonasiga yotqizilgan tadqiqotda 2954 bemor (25%) bo'shatilgandan keyin 12 oy ichida takroriy OKI bilan kasalxonaga yotqizilgan (28). Xuddi shunday, Kaiser Permanente Shimoliy Kaliforniya shtatining 38 659 kasalxonaga yotqizilgan a'zolarining retrospektiv kohort tadqiqotida 11 048 bemor birinchi kasalxonaga yotqizilganidan keyin o'rtacha 0,6 yil ichida sodir bo'lgan AKI bilan asoratlangan ikkinchi kasalxonaga yotqizishni boshdan kechirdi (29). OITS epizodidan keyin kelajakdagi OKI xavfini oshirishning bir necha sabablari bo'lishi mumkin. Bir tomondan, odamda AKIning paydo bo'lishi, ta'rifiga ko'ra, OKI xavfi ostida bo'lgan shaxsni aniqlaydi. Boshqa tomondan, uyali tushuntirishlar ham bo'lishi mumkin. Masalan, epigenetik jarayonlar vaqtinchalik atrof-muhitning buzilishi doimiy hujayra o'zgarishiga olib kelishi mumkin bo'lgan vositani ta'minlaydi va yaqinda epigenetik jarayonlar ham AKI, ham buyrakni tiklashda muhim ishtirokchilar sifatida tan olingan (30).

Qandli diabetni davolashda qo'llaniladigan dorilar AKI xavfini oshirishi mumkin, ammo ular ham kamaytirishi mumkin.

Qandli diabet bilan og'rigan odamlarni davolash yoki tekshirishda qo'llaniladigan dorilar OKI xavfini oshirishi mumkin. Shu bilan birga, dori-darmonlarning diabetda OKI kasalligining ko'payishiga qo'shgan hissasi kutilgandek aniq emas. Renin-angiotensin-aldosteron tizimining (RAAS) blokerlari odatda gipertenziyani davolashda, qon tomirlarini himoya qilishda va diabet bilan og'rigan odamlarda buyrak kasalliklarining rivojlanishini sekinlashtirishda qo'llaniladi. Gipovolemiya yoki buyrak arteriyasi stenozida bo'lgani kabi, buyrak perfuziyasining pasayishi davrida RAAS blokadasi efferent arteriolaning imtiyozli vazodilatatsiyasi orqali intraglomerulyar bosimni pasaytirish orqali OKI rivojlanishiga yordam beradi. Biroq, RAAS blokerlarining AKI rivojlanishida sababchi omillar sifatida muhim rolini tasdiqlovchi ma'lumotlar juda kam (31). Masalan, 570 445 ishtirokchi (303 761 nafariga ACE inhibitori yoki angiotensin II retseptorlari blokatori buyurilgan) va oʻrtacha 4,1 yillik kuzatuvni oʻz ichiga olgan UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) yordamida oʻtkazilgan kohort tadqiqotida AKI uchun tuzatilgan nisbiy xavf oʻzgargan. faqat 1,12 (95% CI 1,07-1,18) (32). Ikkilamchi renin-angiotensin tizimining blokadasi OKI xavfini oshiradi va tavsiya etilmaydi (33).

Shuningdek, natriy-glyukoza kotransporter 2 (SGLT2) ingibitorlarini qo'llash va AKI xavfi haqida xavotirlar mavjud edi, ammo hozirgi dalillar teskari yo'nalishni ko'rsatmoqda: SGLT2 inhibisyoni AKI hodisalarining kamayishi bilan bog'liq ko'rinadi. AKI xavfining bu pasayishi uchta alohida meta-tahlillarda tasdiqlandi (HR 0,66, 95% CI 0,54-0,80 [34], OR 0,64, 95% CI 0,53-0,78 [35] yoki nisbiy xavf 0,59, 95% CI 0,39-0,89 [36], individual o'quv dizayniga qarab). Shunga o'xshab, ikkita kogortaning moyilligini tahlil qilishda, tadqiqotchilar SGLT2 inhibitori buyurilgan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda AKI xavfining o'sishini aniqlamadilar, bu esa xavfning pasayishi tendentsiyasiga ega (37). OITS xavfi yuqori bo'lgan shaxslarning randomizatsiyalangan nazorat ostida bo'lgan sinovlarida ham SGLT2 inhibisyoni AKI ko'payishi bilan bog'liq emas. Masalan, Nefropatiya klinik bahosi (CREDENCE) bo'lgan qandli diabetda Canagliflozin va buyrak hodisalari bo'yicha 2-toifa diabet va albuminurik KKD (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 va siydikda ACR & gt30 mg/gt30) bo'lgan ishtirokchilar orasida. [>33,9 mg/mmol], RAAS blokadasi bilan davolash qilingan) AKI uchun HR 0,85 (95% CI 0,64-1,13) (38) edi.

Qandli diabetning mavjudligi, shuningdek, radiokontrastli vositalardan foydalanishni o'z ichiga olgan diagnostika yoki interventsion muolajalarni boshdan kechirayotgan bemorlarda kontrastli nefropatiya ehtimolini taxmin qiladi (39). Metforminni qabul qilgan bemorlarda kontrastli nefropatiya yuzaga kelsa, laktik atsidoz xavfi ham oshishi mumkin. Biroq, bu xavf ham ancha past ekanligi e'tirof etilgan va natijada jamiyatning so'nggi tavsiyalariga mos ravishda o'zgartirishlar kiritildi (40). Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, qandli diabet bilan kasallanishning ko'payishi "kasal kunlarda" buyraklar uchun zararli bo'lishi mumkin bo'lgan dori-darmonlar yoki interventsion vositalardan foydalanish bilan bog'liq bo'lishi mumkin emas.

Qandli diabetning o'zi AKIga moyil bo'ladi

Va nihoyat, qandli diabet o'z-o'zidan AKI xavfini oshiradi. Mexanik jihatdan, bu preklinik modellarda ko'rsatilgan. Misol uchun, e'tiborga loyiq bir tadqiqotda streptozototsin bilan qo'zg'atilgan diabetga chalingan sichqonlar yoki Akita diabetik sichqonlarning har biri tubula hujayralarining shikastlanishi va ishemiya reperfuzion shikastlanishi (IRI) tufayli dasturlashtirilgan hujayra o'limiga yuqori sezuvchanlikni ko'rsatdi (41). Xuddi shu tadqiqotda, yuqori glyukozaga duchor bo'lgan proksimal tubula hujayralari ATP ning kamayishi yoki og'ir gipoksiya ta'siridan keyin yuqori apoptozni ko'rsatdi (41). Mexanik jihatdan mualliflar mitoxondriyal Bax to'planishi va sitoxrom c chiqarilishi bilan tavsiflangan apoptozning ichki yo'lining faollashuvini aniqladilar (41). Kimyoviy inhibisyon tadqiqotlari, qisqa interferent RNK va hujayraga xos nokaut sichqonlari yordamida mualliflar apoptozning ichki yo'lining faollashishini yuqori glyukoza va ishemik insultga duchor bo'lgan tubula hujayralarida p53 ning ko'tarilishi bilan izohladilar (41). Streptozotsinli diabetga chalingan sichqonlarda o'tkazilgan ilgari o'tkazilgan tadqiqot shunga o'xshab, bu hayvonlarning IRIga yuqori sezuvchanligi borligi haqida xabar berilgan edi, o'sha paytda mualliflar bu antiapoptotik bo'lgan bcl-2 va suyak morfogen protein-7 (BMP-7) ning past regulyatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin deb taxmin qilishgan. , bu antifibrotik va proregenerativ (42). Alohida tadqiqotda tadqiqotchilar 2-toifa diabetga chalinganligini ma'lum qilishdi JB/JB sichqonlar o'simta nekrozi omil-a (TNF-a) va toll-o'xshash retseptorlari 4 (TLR4) regulyatsiyasi bilan birga ikki tomonlama IRIga javoban buyrak shikastlanishining kuchayganligini ko'rsatdi, neytrallashtiruvchi TNF-a antikorlari esa buyrak shikastlanishini susaytirdi (43) . Ushbu tadqiqotlar diabet bilan AKIga moyillikni oshirishda apoptotik yoki yallig'lanish yo'llarining roliga ishora qiladi. Biroq, boshqa mexanizmlar ham hissa qo'shishi mumkin. Misol uchun, qondagi kislorod darajasiga bog'liq bo'lgan MRI yordamida olib borilgan tadqiqotlar diabet kasalligida buyraklarning kislorod bilan ta'minlanishining pasayishi (44,45) haqida xabar berdi, bu hech bo'lmaganda qisman peritubulyar kapillyarlarning soni va zichligining kamayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

AKI diabetda CKD xavfini oshiradimi?

Qandli diabet bilan og'rigan odamlarda AKI ko'proq uchraydi va diabet butun dunyo bo'ylab KKHning eng keng tarqalgan sababi ekanligini hisobga olsak, AKI KKH xavfiga hissa qo'shadigan dalillar nima?

AKI CKD, end-bosqich buyrak kasalligi va o'lim xavfini oshiradi

So'nggi o'n yil ichida yaratilgan ko'plab epidemiologik ma'lumotlar OKI yaxshi, o'z-o'zidan cheklanadigan va qaytariladigan holat ekanligini emas, balki OKI epizodi KKD, so'nggi bosqich buyrak kasalligi (ESKD) va rivojlanish xavfini oshirishini ko'rsatadi. o'lim darajasi va bu xavf OKI ning har bir keyingi epizodida va OKI ning og'irligi bilan ortadi. 2012 yilda nashr etilgan tizimli tahlil va meta-tahlil AKI va uzoq muddatli buyrak funktsiyasi yoki ESKD (46) yomonlashishi o'rtasidagi munosabatlarning ahamiyatini ta'kidlash uchun xizmat qildi. 13 ta kogort tadqiqotlari natijalarini o'zlashtirgan ushbu hisobot OKI bilan og'rigan bemorlarda 8,8 bo'lgan CKD uchun birlashtirilgan HR, AKI bo'lmaganlarga nisbatan (95% CI 3,1-25,5) va ESKD uchun HR 3,1 (95% CI 1,9-5,0) degan xulosaga keldi. (46), AKI og'irligi va CKD yoki ESKD (46) o'rtasidagi darajali bog'liqlik bilan. 2 milliondan ortiq ishtirokchini o'z ichiga olgan ma'lumotlarning yaqinda o'tkazilgan meta-tahlili shunga o'xshash assotsiatsiyalar haqida ma'lum qildi, OKI bilan og'rigan bemorlarda yangi yoki progressiv CKD uchun HR 2,67 (95% CI 1,99-3,58), ESKD uchun HR 4,81 (95% CI 3,04-7,62) edi. ), va o'lim uchun HR 1,80 (95% CI 1,61-2,02) (47) edi. OKI va KBH xavfi o'rtasidagi bu bog'liqlik, shuningdek, diabetga chalingan populyatsiyalarda ham qayd etilgan (48). Misol uchun, 10 yil davomida o'rganilgan qandli diabet bilan og'rigan 3679 kishi orasida OKI ning 4-bosqichi bo'yicha HR AKIning har qanday epizodiga nisbatan 3,56 (95% CI 2,76-4,71) (48) ni tashkil etdi, bu 4 bosqich xavfi bilan. OKI ning har bir keyingi epizodida CKD taxminan ikki barobar ortadi (48). Faxriylar sog'liqni saqlash boshqarmasidagi bemorlar orasida 1-bosqich OKI epizodidan keyin 3-bosqich yoki undan yuqori bo'lgan nisbiy nisbiy xavf diabetga tashxis qo'yilgan shaxslar uchun 1,35 (95% CI 1,31-1,38) ni tashkil etdi (49). Qandli diabet bilan og'rigan odamlarda KBY va ESKD xavfidan tashqari, AKI ham yurak-qon tomir, ham yurak-qon tomir bo'lmagan sabablar, jiddiy yurak-qon tomir hodisalari, yurak etishmovchiligini kasalxonaga yotqizish, pastki oyoq-qo'llarning amputatsiyasi va boshqa sabablarga ko'ra o'lim xavfining oshishi bilan bog'liq. karotid arteriya revaskulyarizatsiyasi (50). Darhaqiqat, diabet nafaqat OKIdan keyin KKH xavfini oshiradi, balki meta-regressiya orqali OKI va o'lim o'rtasidagi bog'liqlikni oshiradi.P = 0.03) (47).

AKI kelajakdagi proteinuriya xavfini oshiradi

So'nggi istiqbolli tadqiqotlar, shuningdek, AKI kelajakdagi proteinuriya uchun xavf omili ekanligini ko'rsatdi. Misol uchun, 2004 va 2012 yillar oralig'ida kasalxonaga yotqizilgan AQSh faxriylarining bir retrospektiv kohort tadqiqotida, AKI bo'lgan va bo'lmagan 90,614 juft juftlik orasida, cho'zilgan musbat proteinuriya uchun OR AKI uchun 1,20-1,39 va AKI yo'q (51). Ushbu assotsiatsiya bemorda diabetning asosiy tashxisi bor-yo'qligidan qat'iy nazar mavjud edi (51). Ikki istiqbolli kogortadan (baholash, ketma-ket baholash va o'tkir buyrak shikastlanishining keyingi oqibatlari [ASSESS-AKI] tadqiqoti va Surunkali buyrak etishmovchiligi kohortining bir qismi [CRIC]) ro'yxatga olingan 2048 ishtirokchining ko'p o'zgaruvchan tahlilida, kasalxonaga yotqizish epizodi. AKI bilan siydik oqsilining kreatininga nisbati 9% ga oshishi bilan bog'liq (52). Bundan tashqari, ASSESS-AKI kogortasining alohida tadqiqotida AKIdan keyingi yuqori ACR buyrak kasalligining rivojlanishini bashorat qilgan, eGFR yoki ESKD ning ikki baravar kamayishi sifatida aniqlangan (HR 1,53 ACRning har ikki barobari uchun, 95% CI 1,43-1,64) (53) ).

Eksperimental tadqiqotlar AKI buyrakning doimiy shikastlanishiga qanday olib kelishi mumkinligi haqida ma'lumot beradi

Yuqoridagi kabi epidemiologik kuzatuvlar OKI va uzoq muddatli buyrak disfunktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatishga xizmat qilsa-da, ularning o'zlari sabab bog'liqligini isbotlamaydi. Bu erda, qandli diabetni AKI xavfining ortishi bilan bog'lashning oldingi holati kabi, biz eksperimental modellarga murojaat qilishimiz mumkin. Misol uchun, bir guruh tadqiqotchilar mezenximadan kelib chiqqan buyrak epitelial hujayralarida simian difteriya toksin retseptorlari ifodasini tanlab faollashtirish uchun Six2-Cre-LoxP texnologiyasidan foydalanganlar (54). Ushbu modelda difteriya toksinining takroriy ta'siri proksimal kanalchaning S1 va S2 segmentlariga xos o'tkir shikastlanishga olib keldi, bu esa yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasi va tubula hujayralarining ko'payishi va tiklanishiga olib keldi (54). Biroq, bu ta'sirni haftalik oraliqda 3 hafta davomida takrorlash interstitsial fibroz, glomeruloskleroz va interstitsial kapillyarlarning kamayishi bilan mos kelmaydigan tuzatishga olib keldi (54). Bu AKI dan so'ng buyraklarga to'plangan yallig'lanish hujayralari buyrakning surunkali chandiqlarini keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan profibrotik sitokinlarni qanday chiqarishi mumkinligini ko'rsatadi. IRI tomonidan qo'zg'atilgan AKI bo'lgan kalamushlarda angiotensin II ning zararli ta'sirini kuchaytiruvchi doimiy buyrak oksidlovchi stressi borligi, bu esa buyrak vazokonstriksiyasining kuchayishiga va to'qimalar fibroziga (55) va kalamushlarning buyraklarida peritubulyar ishemiyaga uchraganligi haqida xabar berilgan. kapillyar tushish (56), bu to'qimalarning kislorodlanishini buzadi. Naychali epiteliya hujayralarining doimiy ravishda ajratilishi, erta qarish va hujayra siklini to'xtatish ham surunkali to'qimalarning shikastlanishiga yordam beradi. O'tkir shikastlanishga javoban hujayra qarishi qisqa muddatli foyda keltirishi mumkin, bu esa shikastlangan hujayralarni maqsadli ravishda olib tashlash imkonini beradi. Biroq, qarigan hujayralar metabolik faol bo'lib qoladi va ular surunkali yallig'lanish holatini keltirib chiqaradigan va to'qimalarning fibrozini rag'batlantiradigan bir qator sitokinlar va o'sish omillarini ajratishi mumkin (masalan, interleykin-6 [IL-6], CXC motif ligand 1 [CXCL1], IL. -8, plazminogen aktivator inhibitori-1 [PAI-1] va kimyokin [CC motif] ligand 2 [CCL2]), birgalikda qarish bilan bog'liq sekretor fenotip yoki SASP (57-61) deb ataladi. Bundan tashqari, naycha hujayralari hujayra siklining G2/M bosqichida to'xtab qolishi mumkinligi va bu holatda bu hujayralar c-Jun NH ni faollashtirishi taklif qilingan.2- fibrotik sitokin ishlab chiqarishni va AKI dan CKD ga o'tishni rag'batlantiradigan terminal kinaz (JNK) signalizatsiyasi (62). AKI dan keyin CKD rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan boshqa mexanizmlar orasida peritsitlar transdifferentsiyasi, peritubulyar kapillyarlarning endotelial hujayralari va tubula epitelial hujayralari o'rtasidagi aloqaning o'zgarishi va tizimli gipertenziya (15,57,63) (2-rasm).

AKI CKDga olib kelishi mumkin bo'lgan mexanizmlar.AKI dan CKD ga o'tishni rag'batlantiradigan uyali va molekulyar mexanizmlar quyidagilardan iborat: yallig'lanish hujayralarini jalb qilish va ushlab turish, yallig'lanishga qarshi sitokinlar va profibrotik o'sish omillarining hujayradan tashqari matritsaning cho'kishi bilan tubula epitelial hujayralari tomonidan chiqarilishi, doimiy oksidlovchi stress, hujayra sikli epitelial to'xtashi. hujayralar va stress tufayli erta qarish, doimiy tubula epiteliya hujayralari dedifferentsiyasi, peritubulyar kapillyarlarning endotelial hujayralari va tubula epitelial hujayralari o'rtasidagi aloqaning o'zgarishi, peritsitlar transdiferentsiyasi va mikrovaskulyar perfuziyaning buzilishi.

Qandli diabetda AKI natijalarini yaxshilash uchun nima qilish mumkin?

Afsuski, so'nggi yillardagi jadal tadqiqot harakatlariga qaramay, qo'llab-quvvatlovchi yordamdan tashqari, maxsus OKI uchun samarali davolash usullari mavjud emas. Ushbu inertsiya ikki so'nggi jamiyat tashabbuslarini qo'zg'atdi: Xalqaro Nefrologiya Jamiyatining 0by25 tashabbusi, u 2025 yilga kelib AKI dan nol oldini olish mumkin bo'lgan o'limni kamaytirishni maqsad qilgan (9) va Amerika Nefrologiya Jamiyati AKI! Hozir AKI ning oldini olish va davolashda mukammallikka erishishga qaratilgan tashabbus (64). Ushbu tashabbuslarning umumiy ta'kidlashi, AKI ning ko'plab epizodlarini oldindan aytib bo'lishini hisobga olib, oldini olish mumkin bo'lgan epizodlarning oldini olishdir. Masalan, OKI bilan kasalxonaga yotqizilgan 170 nafar bemorning jadvalini ko'rib chiqishda 51 holatda oldini olish mumkin bo'lgan sabab aniqlangan (65). Ulardan eng koʻp koʻrsatilgan oldini olish mumkin boʻlgan sabablar koʻrsatilgan hollarda vena ichiga kontrastli eritma yuborish uchun fiziologik profilaktikani qoʻllamaslik (16 ta holat), gemodinamik beqarorlikni yoki gipertenziyani suboptimal davolash (15 ta holat), dori-darmonlarni notoʻgʻri qoʻllash (9 ta holat) va bir nechta dori vositalarini qoʻllash edi. nefrotoksik vositalar (11 ta holat) (65). AKI bilan og'rigan shaxslar uchun natijalarni yaxshilash bo'yicha boshqa strategiyalar holatlarni erta aniqlash va AKI hodisalarining oldini olish uchun standartlashtirilgan jarayon choralari va ogohlantirishlarga urg'u beradi. 0by25 tashabbusi "5 Rs" ostida AKIni belgilashni, ya'ni xavfni baholash, tan olish, javob berish, buyrakni qo'llab-quvvatlash va reabilitatsiya qilishni ta'kidlaydi (9). Jarayonning boshqa chora-tadbirlari orasida AKI bilan kasallanish va uning oqibatlarini aniq aniqlash, OKI xavfi haqida xabardorlikni oshirish va elektron ogohlantirish tizimlaridan foydalanish kiradi (9,64). Darhaqiqat, avtomatlashtirilgan elektron ogohlantirish tizimlari alohida va'da berdi. Masalan, AKIN va RIFLE mezonlariga asoslangan shunday tizimlardan biri 2 yil davomida 15550 ta turli bemorga tegishli 59 921 ta ogohlantirishga olib keldi, ularning 50% qabul qilinganidan keyin 24 soat ichida berilgan (66).

Yangi biomarkerlar AKI ni erta aniqlashda yordam beradi

Bugungi kunga qadar OKI uchun o'ziga xos davolash usullarini ishlab chiqish bo'yicha ozgina yutuqlarga erishilgan bo'lsa-da, OKI xavfini erta prognoz qilishni osonlashtiradigan biomarkerlardan foydalanishda muhim yutuqlarga erishildi. AKI ning ko'pgina siydik biomarkerlari uchta toifadan biriga bo'linadi: 1) buyrak glomerulusi tomonidan erkin filtrlanadigan va proksimal kanalchada endositozlanganlar, bu qayta qabul qilish jarayoni AKIda buziladi (masalan, b2-mikroglobulin) 2) proksimal tubula hujayralari tomonidan konstitutsiyaviy ravishda ifodalangan va AKI paydo bo'lganda siydik filtratiga chiqariladiganlar (masalan, N-asetil b-glyukosaminidaza [NAG]) va 3) AKI dan keyin tubula epitelial hujayralari tomonidan de novo ifodalangan va siydikga chiqarilganlar (masalan, neytrofil jelatinaza bilan bog'liq lipokalin [NGAL] va buyrak shikastlanishi molekulasi-1 [KIM-1]) (67). 2013 yilda NGAL va KIM-1 (68) kabi AKI ning barcha boshqa biomarkerlaridan ustun bo'lgan yangi biomarker topildi. Ushbu biomarker metalloproteinaza-2 (TIMP-2) va insulinga o'xshash o'sish omilini bog'lovchi protein 7 (IGFBP7) (68) to'qimalarining inhibitori arifmetik mahsulotining siydik darajasidir. Siydik [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] AKI patofiziologiyasiga asoslangan gipotezalar orqali tanlangan 340 ta nomzod oqsillar ekranidan aniqlandi, bunda TIMP-2 va IGFBP7 ikkalasi ham G induktori bo'ladi.1 Hujayra siklining to'xtatilishi eng yaxshi ikkita samarali biomarkerlar edi va ularda tekshirish kohortida (Sapphire tadqiqoti) siydik [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] 2-bosqich rivojlanishi uchun 0,80 egri chizig'i ostidagi maydonga ega edi. O'lchovdan keyin 12 soat ichida 3 AKI (68). Sinovning bashorat qilish qobiliyati keyinchalik bir qancha boshqa tadqiqotlarda tasdiqlangan va ushbu markerlarga asoslangan tijorat tahlili (NephroCheck) 2014 yilda AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi tomonidan tasdiqlangan. [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] ning paydo bo'lishi. ] biomarker AKI patogenezida hujayra siklini to'xtatish roliga qiziqishning yangilanishiga olib keldi. Biroq, yaqinda hayvonlar modellari TIMP-2 va IGFBP7 AKI tomonidan qo'zg'atilgan hujayra siklini hibsga olishda mexanik ravishda ishtirok etadi, degan fikrga qarshi chiqdi, har ikkala biomarkerda ham transkripsiyaviy o'zgarishlar kuzatilmaydi (67). Bu shuni ko'rsatadiki, siydikda TIMP-2 va IGFBP7 darajasining oshishi, ehtimol, filtratsiyaning kuchayishi, tubulalarning so'rilishining pasayishi va tarjima qilingan oqsillarning proksimal kanalchadan oqishi tufayli yuzaga keladi (67). Qandli diabet bilan og'rigan bemorlar [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] tadqiqotlariga kiritilgan bo'lsa-da, hozirgi kunga qadar nashr etilgan hech qanday tadqiqotlar diabet bilan kasallangan populyatsiyalar uchun tahlilning foydaliligini o'rganmagan.

Qandli diabetdagi AKI uchun kelajakka qarash

Qandli diabet va ovqat hazm qilish va buyrak kasalliklari milliy instituti tomonidan chaqirilgan "AKI natijalari: AKIdagi to'siqlarni bartaraf etish" seminari AKI uchun yangi davolash usullarini izlashda bir qancha qiyinchiliklar va imkoniyatlarni aniqladi (69). Ushbu seminarning diqqatga sazovor joylari AKIning heterojenligini tan olish va natijada AKI endofenotiplarini aniqlash zaruriyatini o'z ichiga oladi. Bu "teskari tarjimali tibbiyot yondashuvini" osonlashtiradi, bunda klinik sinovlar bemorlarning alohida subpopulyatsiyalari va ushbu populyatsiyalar uchun tegishli yakuniy nuqtalar bo'yicha ko'rib chiqilishi mumkin. Keyinchalik, bemorlarda AKI epizodlari odatda yuzaga keladigan murakkablikdan mahrum bo'lgan mavjud hayvonlar modellarini almashtirib, ushbu kichik populyatsiyalarni (69) aniqroq takrorlaydigan hayvonlar modellarini ishlab chiqish mumkin. Darhol, ClinicalTrials.gov ma'lumotlariga ko'ra, AKI bo'yicha 100 ga yaqin interventsion sinovlar jalb qilinmoqda, ularning bir nechtasida yangi terapevtik yondashuvlar, shu jumladan gepatotsitlar o'sish omili mimetikasi ANG-3777 (klinik sinov reg. NCT02771509) SBI-10 qo'llaniladi. , insonning allojenik mezenxima stroma hujayralari (NCT03015623) nikotinamid va pterostilben (NCT04342975) berberin (NCT02808351) va QPI-1002 (p53-yo'naltirilgan NCT8075) dan foydalanadigan biologik/qurilma kombinatsiyasi. Ushbu tadqiqotlardan biri diabet bilan og'rigan ishtirokchilarga aralashuvini sinovdan o'tkazadi (NCT02808351), boshqalari esa qo'shilish mezonlarida (NCT02771509 va NCT03510897) sanab o'tilgan xavf omillari qatoriga diabetni ham o'z ichiga oladi. AKIda boshqa strategiyalarni o'rganuvchi yoki boshqa imkoniyatlarni o'rganuvchi ushbu yoki boshqa tadqiqotlar bemorlar uchun natijalarni samarali ravishda yaxshilaydimi yoki yo'qligini aniqlash kerak.

Qandli diabetning asoratini nima aniqlaydi?

Xulosa qilib aytganda, keling, AKI qandli diabetning haqiqiy asoratimi yoki yo'qmi degan savolga qaytaylik. Qandli diabetning asorati - bu diabet tufayli yuzaga keladigan sog'liq muammosi. Murakkabliklar turli yo'llar bilan bo'linishi mumkin, masalan, o'tkir asoratlar (masalan, DKA va gipoglikemiya) va surunkali asoratlar (masalan, nefropatiya, retinopatiya yoki neyropatiya). Qandli diabetning uzoq muddatli asoratlari orasida sog'liq muammolari tarixan "mikrovaskulyar" yoki "makrovaskulyar" deb tasniflangan. Shu bilan bir qatorda, diabetning asoratlari diabet uchun o'ziga xos xususiyatlarga ko'ra bo'linishi mumkin. Masalan, diabetik nefropatiya (bu klassik gistopatologik Kimmelstiel-Uilson tugunlari bilan tavsiflanadi) yoki diabetik retinopatiya, masalan, diabetga xos bo'lgan asoratlardir. Masalan, ateroskleroz, yurak etishmovchiligi, sinish yoki katarakt ham diabetning asoratlari hisoblanadi. Biroq, bu holatlar diabet kasalligi bo'lmagan odamlarda ham paydo bo'ladi, ularning paydo bo'lish xavfini oshiradi. Shu nuqtai nazardan, AKI diabetning asorati hisoblanishi uchun barcha shartlarni bajaradi. Yoriqlar singari, AKI ko'pincha cho'ktiruvchini talab qiladi. Ammo, agar tezlashtiruvchi hodisa ro'y bersa, agar odamda qandli diabet bo'lsa, OKI paydo bo'lishi ehtimoli ko'proq. Umid qilinadiki, OKI ni qandli diabet asoratlarining kengayayotgan ro'yxatiga kiritish muammoga e'tiborni qaratishga yordam beradi va OKI xavfi ostida bo'lgan yoki OKI va uning oqibatlaridan ta'sirlangan diabet bilan kasallangan odamlar uchun natijalarni yaxshilashga qaratilgan sa'y-harakatlarni kuchaytiradi.

Xulosa

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, biz yangi o'n yillikka o'tayotganimiz va diabetning uzoq muddatli xavflari haqidagi tushunchamiz rivojlanganidek, diabet va uning asoratlari keltirishi mumkin bo'lgan ko'plab muammolarni tushunishimiz ham o'zgarib bormoqda. AKI - qandli diabetning asorati bo'lib, yaxshi va qaytarilmas holat. Aksincha, bu kelajakdagi AKI, CKD, ESKD epizodlari, asosiy salbiy yurak-qon tomir hodisalari va barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfini oshiradi. AKIda natijalarni yaxshilash bo'yicha joriy strategiyalar erta aniqlash va yumshatish, qo'llab-quvvatlovchi choralarni qo'llash va har qanday cho'ktiruvchi moddalarni olib tashlashga qaratilgan bo'lishi kerak. Qandli diabet bilan og'rigan yoki bo'lmagan odamlarda OKI uchun o'ziga xos davolash usullarini ishlab chiqish to'xtab qolgan bo'lsa-da, OKI ni erta prognoz qilishda yutuqlarga erishildi. Glyukoza nazorati, RAAS blokadasi va yaqinda SGLT2 inhibisyoni bundan mustasno, klinik sinovlarda diabetda buyrak kasalligini davolashning aksariyati umidsizlikka uchradi. Ushbu sinovlar qimmat va ko'p vaqt talab qiladi va ular ko'pincha hodisalarni to'plash uchun ko'p sonli bemorlarni talab qiladi. AKI ning diabetdagi salbiy oqibatlarga o'zgaruvchan hissasini hisobga olgan holda, ushbu o'tkir asorat uchun dori-darmonlarni ishlab chiqish investitsiyalardan yaxshiroq daromad keltirishi mumkin. Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda va eksperimental modellarda OKI patobiologiyasini yaxshiroq tushunish yangi davolash usullarini ishlab chiqish uchun yo'l ochishi mumkin. Shu bilan birga, amaliyotchilar diabet bilan og'rigan odamlarda AKI xavfi va uning paydo bo'lishining oqibatlari haqida hushyor bo'lishlari kerak.


Renin sekretsiyasini uzoq muddatli nazorat qilish

Hozirgacha ko'rib chiqilgan renin sekretsiyasini nazorat qiluvchi mexanizmlar, asosan, saqlangan reninning ajralib chiqishining keskin o'zgarishi bilan bog'liq bo'lgan daqiqalar ichida sodir bo'ladigan sekretsiyaning tez o'zgarishiga qaratilgan. Agar buyrak ichidagi perfuziya bosimi yoki tuz balansining o'zgarishi renin sekretsiyasini faollashtirgan yoki inhibe qilganidan qat'i nazar, bir necha kun yoki undan ko'proq davom etsa, renin ajraladigan hujayralar soni parallel ravishda o'zgaradi (5-rasm).

Renin ishlab chiqaruvchi hujayralarni jalb qilish. Tafsilotlar uchun matnga qarang.

Ushbu maxsus jarayonni ko'rib chiqishdan oldin, rivojlanayotgan buyrakda renin ishlab chiqaruvchi hujayralarning paydo bo'lishi xarakterli fazoviy-zamonik naqshga mos kelishini esga olish kerak. 87 Reninni ifodalovchi hujayralar odatda rivojlanayotgan preglomerulyar tomirlar devorlarida, ehtimol peritsitsimon hujayralar shaklida paydo bo'ladi. Muayyan tomir segmenti etuk bo'lgach, renin ifodasi o'chiriladi, ammo renin ifodasini qayta faollashtirish qobiliyati saqlanib qoladi. Yetuk buyrakda reninni ifodalovchi hujayralar shuning uchun preglomerulyar tomirlar daraxtining eng distal qismida joylashgan. Preglomerulyar tomirlarning hujayralari hali ham renin ishlab chiqaruvchi hujayralarga qayta o'tish qobiliyatiga ega. Ular buni qon tomir qutbidan orqaga yoysimon yoki interlobar arteriyalargacha bo'lgan odatiy retrograd yo'nalishda bajaradilar. 88, 89 Fenotipik ravishda silliq mushak hujayrasi ko'rinishiga ega bo'lgan hujayralar yuqorida tavsiflangan ko'zga ko'ringan saqlash pufakchalari bilan ajralib turadigan sekretor ko'rinishga ega bo'lgan hujayralarga aylanadi. Ko'rinib turibdiki, bu fenotip almashuvi hammasi yoki hech narsa hodisasi, ya'ni renin ishlab chiqaruvchi hujayralar odatdagi jukstaglomerulyar epiteloid hujayralar ultrastrukturasiga juda o'xshash. 90 Shunisi e'tiborga loyiqki, bu hujayra fenotipini almashtirish jarayoni hatto kattalar buyragida ham to'liq qaytarilishi mumkin. Preglomerulyar qon tomir silliq mushak hujayralarining renin ishlab chiqaruvchilariga qayta transformatsiyasidan tashqari, ekstraglomerulyar mezangial hujayralar ham renin ifodasini teskari tarzda yoqishi yoki o'chirishi mumkin, bu esa renin ifodasi yoqilgan bo'lsa, juxtaglomerulyar apparatning "gipertrofiyasi" fenomeniga olib keladi. 91, 92 Ushbu fenotip o'zgarishini qo'zg'atuvchi genetik dastur hali aniqlanmagan. Kuzatish shuni ko'rsatadiki, renin genining faollashuvidan ko'ra ko'proq bo'lsa kerak, silliq mushak filamentlari 7 va konneksinlarning ifoda naqshlari ham fenotip bilan 93 o'zgaradi. Tomir devori bo'ylab renin ishlab chiqaruvchi hujayralarni retrograd jalb qilishga olib keladigan taniqli vaziyatlar buyrak perfuzion bosimining pasayishi holatlaridir. 94 Renin ishlab chiqaruvchi hujayralar sonining kunlar davomida rivojlanadigan buyrak perfuzion bosimiga bog'liqligi yuqorida aytib o'tilganidek, o'tkir renin sekretsiyasining buyrak perfuzion bosimiga bog'liqligiga o'xshaydi. Shuning uchun buyrak baroreseptorlari mexanizmlari nafaqat o'tkir renin sekretsiyasini, balki qon tomir silliq mushak hujayralarining uzoq muddatli renin ishlab chiqaruvchilariga aylanishini ham tartibga solishi ehtimoldan yiroq emas.

Juxtaglomerulyar apparatning gipertrofiyasiga olib keladigan taniqli vaziyatlar tuzni yo'qotadigan kasalliklar 91, 95 yoki diuretiklarni suiiste'mol qilishdir. Intrarenal prostaglandin E shakllanishining kuchayishi ehtimoldan yiroq emas2 Bunday holatlarda ekstraglomerulyar mezangial hujayralarda renin ifodasini faollashtirish uchun asosiy tetikdir. 96 Aslida, PGE tomonidan faollashtirilgan cAMP signalizatsiya kaskadi2, renin geni transkripsiyasi va renin hujayralarini jalb qilish uchun muhim tetikdir. 7 Buni qo'llab-quvvatlash uchun adenilat siklaza (Gsa) uchun stimulyator G-oqsillari yo'q sichqonlar renin hujayralarini jalb qilish qobiliyatini sezilarli darajada kamaytiradi. 97

Farmakologik inhibisyon 98, 99 yoki RAAS 100, 101 ning genetik uzilishi, shuningdek, renin ishlab chiqaradigan hujayralar sonining kompensatsion ko'payishiga va renin sekretsiyasi natijasida yuzaga keladi va bu ma'lum darajada RAASning mo'ljallangan blokadasini to'xtatadi. Renin sekretsiyasining kompensatsion o'sishining kattaligi RAAS inhibisyonu darajasiga bog'liqdek ko'rinadi. Ehtimol, bu ANG II ning to'g'ridan-to'g'ri ta'siri emas, balki renin ishlab chiqaruvchi hujayralarning paydo bo'lishi yoki yo'qolishi asosidagi fenotipik o'zgarishlarga ta'sir qiladi, balki ANG II ta'sirining funktsional oqibatlari, masalan, qon bosimi va tuz balansidagi o'zgarishlar. 102, 103

Yakunlovchi fikrlar

Renin kashf etilganidan 100 yil o'tgan bo'lsa ham, hali ham talabchan molekuladir. SNS, prostaglandinlar, qon bosimi va hujayradan tashqari hajm kabi buyrak renin sintezi va sekretsiyasining asosiy fiziologik regulyatorlari aniqlangan, ammo ularning renin ishlab chiqaruvchi hujayralar darajasidagi ta'sir qilish tartibi hali ham kam tushunilgan. Buyrakdagi renin ishlab chiqaruvchi hujayralar soni talabga qarab o'zgaruvchanligi aniqlangan, ammo buyrak tomirlarining silliq mushak hujayralarining renin ishlab chiqaruvchi hujayralarga qaytarilishiga olib keladigan molekulyar hodisalarni tushunish hali ham mavjud emas. boshlanishi. Hech bo'lmaganda odamlarda qon aylanishida reninning o'ziga qaraganda yuqori darajaga yetadigan proreninning fiziologik ma'nosi haqida ochiq savollar mavjud. Tegishli genetik muhandislik sichqonlarini yaratishda erishilgan yutuqlar, shuningdek, renin ishlab chiqaruvchi hujayralarning gen profilini aniqlashning istiqbolli murakkab tahlillari ochiq fundamental savollarga yaqin kelajakda javob olishiga umid qilmoqda.

Muallif Hayo Kastroga tanqidiy o‘qish va foydali muhokamalar uchun minnatdorchilik bildiradi. Muallif SFB 699 aʼzosi va Germaniya tadqiqot jamgʻarmasi (DFG) tomonidan koʻrsatilgan moliyaviy yordam uchun minnatdorchilik bildiradi. Ushbu tadqiqot Germaniya tadqiqot fondi tomonidan qo'llab-quvvatlandi.


Videoni tomosha qiling: Buyraklar Gistologiyasi (Sentyabr 2022).


Izohlar:

  1. Nguyen

    Tabriklayman, menga ajoyib fikr tuyuladi

  2. Chasen

    I am ready to help you, ask questions.

  3. Arie

    Menimcha, siz noto'g'risiz. Men uni muhokama qilishni taklif qilaman. Menga PM orqali elektron pochta xabarini yuboring, biz gaplashamiz.

  4. Diya Al Din

    Tegishsiz mavzu, bu menga yoqadi))))

  5. Tierney

    Menga mavzu juda qiziq. Siz bilan bering, biz PM orqali bog'lanamiz.



Xabar yozing